关节腔富血小板血浆联合动态敏化针药方案治疗膝关节骨性关节炎的疗效及相关性分析

李小兰,杨从敏,刘 涛,吴 畏

西部战区总医院,四川 成都 610000

膝关节骨性关节炎(Knee osteoarthritis,KOA)简称膝骨关节炎,又称为退行性关节炎、老年性关节炎,其临床症状主要表现为膝关节疼痛、肿胀与关节活动度下降;若不及时干预,后期会导致关节畸形,丧失独立行走能力[1]。KOA发病年龄集中在中老年人,尤其是高龄老人;据流行病学统计,我国75岁以上老年人群中,KOA发病率高达80%,而致残率超过50%[2]。随着我国与当今世界老龄化加剧,KOA将成为一项严重影响人民日常生活、社交出行的难题。

目前,KOA的治疗方案众多,可分为一般保守治疗和手术治疗两大类,前者尚不存在彻底治愈KOA的手段。常规保守治疗包括但不限于非甾体抗炎药的使用、注射玻璃酸钠、针灸、物理因子疗法及运动疗法等。临床上多是几种手段联用以提高治疗效果。美国风湿病学学院(ACR)也在其指南中明确提出,针对KOA多种疗法联合优于单一疗法[3]。然而,临床在多种治疗手段的选择方面,大多医者仅是把几种治疗手段生硬相加。未能有清晰的组合思路及考虑各种疗法间的互补性。富血小板血浆(Platelet-rich plasma,PRP)是近年来较为流行的治疗技术,在眼科、骨科、疼痛科与内分泌科等科室应用广泛[4]。有研究证实,通过对比PRP和玻璃酸钠治疗KOA,发现PRP疗效更优[5]。但也有部分接受PRP治疗的患者出现疼痛加剧、肿胀等不良反应。另一方面,敏化穴位是机体某个穴位对某种刺激阈值更低,更为敏感,是小刺激引起大效应的作用载体,其形式常见的有热敏、痛敏两大类;与常规的穴位针刺相比,敏化穴位可以增强疗效[6]。本研究在PRP的基础上,动态探查痛敏和热敏穴位,针对性采用针药干预,以求达到增强疗效和降低PRP不良反应的目的,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年8月—2022年12月在本院收治的KOA患者110例,采用SPSS21.0产生的随机数字和序号按照1:1分为联合组和PRP组,每组55例。在干预过程中,PRP组脱落3例,联合组无脱落,均为中途自行出院。最终得到PRP组52例,联合组55例。其中联合组男性35例,女性20例;平均年龄(64.16±4.17)岁,平均病程(20.17±4.18)月;左侧发病26例,右侧发病25例,双侧发病4例;Kellgren-Lawrence分级[7](K-L分级)中1级15例,2级28例,3级12例;BMI身体质量指数(25.41±3.92)kg/m2。PRP组男性33例,女性19例;平均年龄(65.27±5.16)岁,平均病程(19.89±5.42)月;左侧发病24例,右侧发病25例,双侧发病3例;K-L分级中1级16例,2级26例,3级10例;BMI身体质量指数(25.30±4.18)kg/m2。各组患者在年龄、性别、发病部位与病情程度等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审批(伦理号:2021EC4-85)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合中华医学会骨科分会制定的《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[8]中关于KOA的具体诊断:①膝关节疼痛在近1个月内反复出现;②站立或负重位膝关节X线片显示膝关节边缘骨赘形成、关节间隙变窄、软骨下出现囊性改变或骨硬化;③晨僵时间<30 min;④关节活动时伴骨摩擦感。符合①+②条、①+④条或①+③+④条可诊断为KOA。

1.2.2 中医诊断标准 符合《中医骨伤科临床诊疗指南·膝痹病(膝骨关节炎)》寒湿痹阻证辨证标准[9]。表现为膝关节疼痛,受凉加重,得温痛减,畏寒怕冷,舌淡,苔白,脉濡。

1.3 纳入标准

①同时符合西医诊断标准和中医辨证标准;②临床K-L分级为1～3级;③年龄40～80岁;④无膝关节的相关外伤史、手术史;⑤自愿参加本试验,并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①其他类型膝关节病变者;②合并严重脏器不全和(或)恶性肿瘤病变的患者;③合并有意识障碍、认知障碍者;④已接受其他干预手段的患者。

1.5 剔除标准

①治疗期间擅自接受其他有关治疗,未按本试验治疗方案进行治疗者;②自动出院或失访者;③治疗过程中出现严重不良事件者。

1.6 治疗方法

1.6.1 基础治疗 ①两组均嘱咐患者注意休息、避风寒,慎做爬山、爬楼与长途步行等加重膝关节负荷的运动,必要时候佩戴护膝;②视觉模拟量表(Visual analogue scale,VAS)评分>6分者采用口服双氯芬酸钠缓释片以对症干预。

1.6.2 PRP组 PRP组在基础治疗上,采用关节腔PRP注射治疗。首先,由专业人员制备PRP,抽取患者静脉血,使用美国Haemonetics公司生产的MCS+3000血细胞分离机进行离心,得到3层血液,其中中间层为富血小板血浆层。抽取此层血浆,根据临床PRP用量采血量约为最终PRP体积的10倍左右,对患者进行一次性采集,冻存在-80 ℃低温冰箱。使用时嘱咐患者仰卧,膝关节屈曲90°左右,定位注射点为髌骨内外侧1 cm左右,皮肤常规消毒后,进针后有明显落空感即达到关节腔,注入PRP。患者每2周注射1次,共注射3次。

1.6.3 联合组 本组在PRP治疗的基础上,采用动态敏化针药方案。先逐一触诊按压患者患侧膝周(双侧发病者双侧均需探查),初步获得敏感点若干,再参照石学敏主编的《针灸学》[10],拟定梁丘、血海、犊鼻、内膝眼、外膝眼、足三里、阳陵泉、委中、绝骨、大杼及髀关等为待测穴位,采用美国Wagner公司生产的FDK20手持压力测痛仪逐一探查敏感点和待测穴位3次,根据压痛阈值获得排名前4的穴位和敏感点作为该患者最终痛敏穴针刺点。其次探查热敏穴位,参考文献[11-12]对膝关节热敏穴位高发区域进行温和灸的探查,当患者出现热感由表垂直入里的透热感觉、由施灸点向周围皮肤扩散的扩热感觉、由施灸点向远处传导直至病所的传热感觉以及灸部不热远部热或表面不热深部热的感觉,即发生腧穴热敏化现象,探查出排名前4的穴位和敏感点,做好记号。

针对4处痛敏穴位采用一次性无菌针灸针(华佗牌,规格0.25 mm×40 mm)进行针刺,进针后行常规手法,得气后连接电针,电针选疏密波,电流强度0.1～1 mA,以患者耐受为度,留针20 min,治疗1次/d,治疗5次/周,休息2 d,先治疗2周。治疗2周结束时再次采用相同方式探查排名前4的痛敏穴位,进行穴位动态调整,再治疗2周后继续动态调整痛敏穴位,共6周。其次,针对4处热敏穴采用热力强劲的雷火灸治疗,具体使用赵氏雷火灸条(赵氏雷火灸传统医药研究所制作,规格25 g/支),在患者施灸部位垫一次性治疗巾,使雷火灸对准热敏腧穴先进行2 min左右的回旋灸,再行2 min的雀啄灸以强化热敏效应,最后悬灸2 min至局部微微发红刺痛。雷火灸1次/d,治疗5次/周,休息2 d,同样每2周1次热敏穴位的动态调整,持续6周。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 疼痛评定 采用VAS法在干预前后评估患者膝关节疼痛程度。VAS为一条10 cm的直线,其中0分为无痛,10分为剧痛,患者根据疼痛程度进行评分,分数越高疼痛越重[13]。

1.7.2 中文版Lequesne指数 本量表为KOA常用功能量表,总分24分,分数越低代表膝关节功能越好[14]。

1.7.3 西安大略和麦马斯特大学骨关节炎指数可视化量表(Western ontario and mcMaster universities osteoarthritis index,WOMAC) 本量表分为疼痛(20分)、僵硬(8分)与日常活动困难(68分)共计3个方面,分数越高其膝关节功能越差[15]。

1.7.4 临床疗效判定 参照《中药新药临床研究指导原则》[16]分为“临床控制”“显效”“有效”“无效”4个标准。

1.7.5 实验室检查 在干预前后抽取患者静脉血,采用酶联免疫吸附法检测两组患者的白细胞介素-6(IL-6)、超氧化物歧化酶(SOD)、成纤维细胞生长因子2(FGF-2)以及骨保护素(OPG)水平。同时抽取关节液采用酶联免疫吸附法监测关节液趋化因子12(CXCL12)的水平,试剂盒购自R&D,操作步骤严格按照说明。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 两组VAS评分和Lequesne指数比较

在干预6周后,两组VAS评分和Lequesne指数均低于干预前,差异均有统计学意义(P<0.05)。而组间比较,联合组在VAS评分和Lequesne指数均低于PRP组,差异有统计学意义(P<0.05);联合组在治疗前后的VAS评分和Lequesne指数差值均高于PRP组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组VAS评分和Lequesne指数比较

2.2 两组WOMAC评分比较

两组在干预前的WOMAC的“疼痛”“僵硬”“日常活动”评分差异无统计学意义(P>0.05);而干预6周后,除PRP组“僵硬”一项指标外,其余两组各项指标评分均低于干预前,差异有统计学意义(P<0.05);组间比较,联合组在WOMAC的“疼痛”“僵硬”“日常活动”均低于PRP组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组WOMAC评分比较

2.3 两组临床疗效分析

联合组总有效率100%,显效率83.63%,均高于PRP组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.4 两组各实验室指标比较

两组干预前血清IL-6、SOD、FGF-2、OPG及CXCL12之间差异无统计学意义(P>0.05);而干预6周后,除PRP组的FGF-2外,两组其余指标均优于干预前,差异有统计学意义(P<0.05);而联合组在血清IL-6、SOD、FGF-2、OPG及CXCL12共5项均优于PRP组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组各实验室指标比较

2.5 相关性分析

Spearman相关分析结果显示,VAS评分与IL-6和CXCL12呈正相关(P<0.05),与SOD、FGF-2以及OPG呈负相关(P<0.05)。Lequesne指数与CXCL12呈正相关(P<0.05),与SOD、FGF-2呈负相关(P<0.05),与IL-6、OPG无相关性(P>0.05)。见表5。

表5 VAS评分和Lequesne指数与各实验室指标的Spearman相关性分析

3 讨论

膝关节是人体主要的负重关节,在各处骨关节疾病中,膝关节发病率最高。KOA也成为中老年人关节疼痛和日常生活活动能力丧失、出行及社交障碍的主要疾病之一。同时,KOA还会造成关节本体感觉受损,平衡功能下降,易造成跌倒,增加老年人骨折以及其他风险[17]。KOA干预手段众多,在选择取舍上,应对某一类干预方法进行综合考量[18],比如长期口服非甾体抗炎药物存在一定副反应,对胃肠道、神经系统均有一定影响。因此,本研究中口服非甾体药针对VAS>6分的患者用于其一时镇痛,在缓解患者症状的同时减少不良反应的发生。PRP是一项近年来常用的治疗手段,大量学者对PRP研究发现,PRP中含有丰富的活性生长因子,能对受损的关节面进行修复,刺激软骨增生[19-20]。并且,PRP中的相关活性物质可以对包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-1β(IL-1β)及白细胞介素-6(IL-6)在内炎症因子都有抑制作用[21],从而缓解其对关节软骨的破坏。但是,也有研究发现部分患者在PRP注射后会出现疼痛加剧以及肿胀等不良反应。一项PRP对KOA患者的注射研究中[22],189次PRP注射后共计出现相关不良反应40次,不良反应率高达21.16%,有患者就会因不良反应加剧拒绝下一次注射治疗。因此,如何有效减轻不良反应;如何通过几项疗法组合达到优势突出、劣势互补是对KOA治疗以及PRP研究的关键。

KOA在中医学中多归属于“痹证”“骨痹”范畴,多因风、寒和湿之邪侵袭人体,兼之劳损、体虚等原因,造成经络瘀滞,气血不通,不通则痛;而中医学对KOA的治疗积累了大量经验。首先,痛敏穴位临床应用较多,阿是穴其实质就是痛敏的一种形式。“阿是”之称出自《千金要方·灸例》,《扁鹊神应针灸玉龙经》又称之“不定穴”。穴位痛敏是小刺激引起大效应的作用载体,已有研究证明[23]痛敏穴位与非痛敏穴位相比,在治疗诸如膝骨关节炎、腰椎间盘突出症等疗效显著。因此,本研究联合组是在对照组PRP治疗基础上直接加穴位敏化的针药治疗,不再设置常规针刺组作为对照。而对痛敏穴的具体干预形式,针刺应用最多。例如,《灵枢·五邪》记载的“以手疾按之,快然,乃刺之”以及“以痛为腧”的理论等。甚至有学者[24]认为“以痛为腧”的阿是穴,才是最原始的腧穴本义。进一步来看,虽然针刺干预痛敏穴效果较佳,但针刺的形式多种多样,其中又以电针镇痛效果最好。一项不同针灸方法对膝骨关节炎大鼠的对比研究发现[25],电针组相较于常规针刺、火针与温针,具有更好的镇痛功效。考虑与电流可以加大针刺腧穴的刺激效应、影响脊髓神经递质和信号通路有关[26]。基于此,本研究采用电针干预痛敏腧穴,以针刺和电流的双重刺激提高疼痛阈值,达到最优的镇痛效果,同时改善PRP的不良反应,提高PRP依从性。

其次,再来看热敏穴位及雷火灸,雷火灸是在常规艾绒的基础上加入桂枝、木香与沉香等温性中药,是一种传统的中药外用疗法。艾绒本身具有理气血、温经脉、逐寒湿和止冷痛的效果,再加上相关温热中药,其药力更宏、热力更大和渗透感更强。可以说,雷火灸是腧穴治疗与中药外用在同一时间内重叠和整合。中药成分通过热力导入穴位,热敏穴位在同一时间内接受热力辐射以及艾绒和中药本身的化学作用,能够在缩短治疗时间的前提下提高临床疗效。更何况KOA本身就多寒多虚,《素问·气穴论》中描述:“积寒留舍,荣卫不居,卷肉缩筋,肘不得伸,内为骨痹。”而以热力竣猛的雷火灸针对性作用于KOA患者的热敏穴,较好地契合本病的病机特点。有研究[27]单独采用雷火灸热敏穴治疗寒湿痹阻型膝关节骨性关节炎,结果WOMAC评分、VAS评分均有明显改善。此外,本研究还有一大特色就是痛敏和热敏穴位每2周1次的动态调整,其原因在于痛敏和热敏穴位在疾病状态下物理特性随时间点推移会呈现动态变化[28],及时做出针对性调整也是中医学“因时制宜”的体现。本研究中将PRP与动态敏化针药方案联用,尤其是在PRP的注射当日,先进行PRP,其后再电针法痛敏穴和雷火灸热敏穴,后者所具有的电针的即时镇痛效果与中药的温热作用都能有效缓解PRP注射后可能出现的不良反应;同时,在PRP的注射当日,会出现体内(关节腔内)PRP与体外(关节腔外)动态敏化针药方案的重叠期,雷火灸的温热效果能使得血液循环和血管扩张加速,电针对腧穴的刺激可以调节关节腔内的微环境,均能够提高PRP的功效。可以说,与单纯的PRP治疗相比,PRP与动态敏化针药方案结合疗效更好。

本研究结果显示,联合组在疼痛、关节功能改善、临床疗效以及各实验室指标均优于PRP组。在实验室指标中,IL-6是常见的几类炎症因子,其促炎作用明显,在KOA的发病和活动期均扮演重要的角色[29];SOD能够在细胞中形成一种抗氧化防御系统体系,对细胞具有较好的保护作用[30];FGF-2能够加速新骨形成,同时还能抑制骨的退行性改变[31];而OPG对软骨细胞集落的增殖和形成起到促进作用[32]。而趋化因子是一类小蛋白细胞因子,而CXCL12被证明可以通过提高以趋化白细胞从血液循环到关节损伤部位参与炎症,还可以刺激炎症细胞因子和白细胞介素的释放,其在KOA的病情进展中起到重要的推动作用[33]。本研究中,干预后联合组CXCL12表达水平低于PRP组,且CXCL12与相关VAS量表和Lequesne指数呈正相关。可见,联合组能更加有效地降低CXCL12水平,从而改善相关疼痛和症状。

综上所述,关节腔富血小板血浆注射联合动态敏化针药方案治疗膝关节骨性关节炎疗效显著,值得进一步推广和应用。