术前调强放疗联合新辅助治疗可切除局部晚期食管鳞状细胞癌的疗效分析

郭瑞祥 徐辉 郦守国 蔡英杰 吴辉塔 郭群煌

(厦门大学附属中山医院1.肿瘤放疗科;2.胸外科;3.肿瘤科,福建 厦门361004)

食管癌是全球癌症相关死亡的第6大原因[1];在中国,食管鳞状细胞癌(Esophageal cell squamous carcinoma,ESCC)是食管癌的主要组织病理类型,且大多数患者初诊时已处于局部晚期阶段[2]。目前,新辅助治疗联合手术切除是主要的治疗方法,然而患者的总体生存率仍不令人满意[3]。因此,寻找新颖有效的新辅助治疗方案至关重要。免疫疗法已成为癌症有希望的治疗手段,多种针对程序性死亡受体1(Programmed cell death ligand 1,PD-1)蛋白的免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已被广泛用于非小细胞肺癌[4]、鼻咽癌[5]和卵巢癌[6]等恶性肿瘤的治疗,并取得了良好的临床疗效。已有研究显示,与化疗相比,二线卡瑞利珠单抗治疗显著改善了晚期或转移性ESCC患者的总生存率,且安全性可控[7]。此外,调强放疗(Intensity modulated radiotherapy,IMRT)是目前临床上常用的治疗方式,其可精确地靶向肿瘤区域避免更多的正常组织受到辐射[8]。有研究显示,应用IMRT可明显缩小肿瘤,延长患者带瘤生存期[9-10]。另外,术前IMRT联合化疗可提高肿瘤切除率,进而改善患者生存率。例如,门玉等[11]证实胸段ESCC患者术前IMRT联合铂类化疗可获得较高的完全手术切除率(R0切除率)、降期率和病理完全缓解率(Pathological complete response,pCR)。因此,通过IMRT并结合化疗免疫新辅助治疗有望得到更满意的治疗效果。本研究旨在探讨术前IMRT联合特瑞普利单抗加紫杉醇和卡铂对局部晚期可切除ESCC患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年12月—2022年11月在厦门大学附属中山医院接受新辅助治疗的局部晚期ESCC患者120例。纳入标准：①经病理检查确认为ESCC。②年龄满18周岁。③可手术切除的Ⅲ～ⅣA期患者。④东部肿瘤协作组体力状态(ECOG)评分为0或1。排除标准：①心肝、肾功能不全者。②对本研究药物过敏或存在明显禁忌症者。③合并其他恶性肿瘤者。④有抗肿瘤治疗史者。⑤孕妇或哺乳期妇女。120例患者被随机分配到对照组和观察组,每组60例。本研究已获得医院伦理委员会批准,所有患者均签署了知情同意书。

1.2 术前治疗 对照组术前予以特瑞普利单抗联合紫杉醇和卡铂新辅助治疗,患者在手术前每3周接受特瑞普利单抗(240 mg,IV,D1)、紫杉醇(135 mg/m2,IV,D1)和卡铂(曲线下面积5 mg·mL-1·min-1,IV,D1)治疗,所有患者都至少进行了2个周期的治疗。观察组术前在对照组基础上同步新辅助调强放疗,对患者行胸部CT定位扫描后,在CT图像上对大体肿瘤靶区、临床靶区和计划靶区进行定位和勾画,并进一步勾画临近组织和器官。通过剂量体积直方图与等剂量曲线图选择最佳治疗计划方案,采用瓦里安加速器,6 MV-X线进行调强放疗,总剂量95%计划靶区为40 Gy,1次/d,每周5次。

1.3 随访和观察指标 每2个周期通过影像学检查进行疗效评价,并记录治疗相关不良反应,随后对可切除的患者进行胸腔镜下食管癌根治手术。所有患者在治疗前后均检查血常规、肝肾功能、心功能,记录手术时长、术中出血量和手术并发症。主要研究终点是主要病理反应(Major pathological response,MPR)率和pCR率。次要研究终点为R0切除率、客观缓解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)、总生存期(Overall survival,OS)和安全性。

1.4 评价标准 ①术后病理肿瘤消退分级标准：根据CAP标准对新辅助治疗后肿瘤消退分级(Tumor regression grade,TRG)进行评估：完全反应(TRG0)为标本中无存活癌细胞;中度反应(TRG1)为单个或小簇癌细胞残留;轻度反应(TRG2)为残留癌灶伴间质纤维化;反应不良(TRG3)为少数或无肿瘤细胞消退、或大量癌细胞残留。TRG0视为pCR,残留肿瘤<10%视为MPR。②R0切除率：以肉眼无癌残留和切缘显微镜下阴性为完全切除标准即R0切除。③采用实体瘤疗效评估标准1.1版对新辅助治疗有效率进行评价,包括完全缓解(Complete response,CR)：病灶完全消失,且维持4周以上;部分缓解(Partial response,PR)：病灶最大径缩小≥30%;疾病稳定(Stable disease,SD)：病灶最大径缩小<30%或增大<20%;疾病进展(Progressive disease,PD)：病灶最大径缩小增大≥20%或出现新病灶。ORR=(CR+PR)例数/总病例数×100%;DCR=(CR+PR+SD)例数/总病例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 两组性别、年龄、吸烟史、临床分期、病灶位置等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者基线情况比较(n)

2.2 两组患者根治切除率比较 两组患者新辅助方案完成率均达100%,全部完成手术治疗,观察组的R0切除率为91.67%(55/60)明显高于对照组的76.67%(46/60),差异有统计学意义(χ2=5.065,P=0.024)。

2.3 两组患者手术状况及并发症比较 两组患者在中位手术时长、中位术中出血量及术后并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者手术状况及并发症比较

2.4 两组患者术后病理反应评估比较 观察组pCR率和MPR率均高于对照组,且差异有显著性(P<0.05),见表3。

表3 两组患者术后病理反应比较[n(×10-2)]

2.5 两组患者新辅助治疗近期疗效比较 观察组患者的ORR、DCR较对照组显著提高,差异有显著性(P<0.05),见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[n(×10-2)]

2.5 两组患者远期疗效比较 两组患者中有5例失访。24个月随访结果显示,两组OS(观察组78.3%vs对照组71.7%,P=0.389)和PFS(观察组63.3%vs对照组53.3%,P=0.161)比较差异均无统计学意义,见图1。

图1 两组患者远期疗效分析

2.6 两组患者不良反应发生率比较 在新辅助治疗期间未观察到未报告的不良反应,且无治疗相关死亡的发生。两组所有患者均发生治疗相关不良反应,总体最常见的不良事件为贫血、恶心、白细胞减少和脱发等;与调强放疗相关的不良反应为放射性肺炎和放射性食管炎,但均为1～2级,观察组和对照组分别出现12例和17例≥3级的治疗相关不良反应,包括脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、疲劳和皮炎等。两组所有不良反应的发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较[n(×10-2)]

3 讨论

局部晚期食管癌患者仅进行手术治疗效果不佳,术后易复发和转移,预后差,而新辅助治疗能降低远处转移率,减少肿瘤体积,为根治性切除创造条件[12-13]。目前,术前新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy,NCT)是临床实践中常采取的可切除晚期ESCC的标准治疗方案之一[14]。尽管NCT 联合手术切除可提高可切除局部晚期ESCC患者的生存率,但这些患者的预后仍不理想[3]。近年随着医学水平的发展进步,以抗PD-1抗体为代表的ICIs已成为晚期恶性肿瘤的重要治疗方案之一。先前的KEYNOTE-590研究表明,化疗和抗PD-1免疫治疗具有协同作用,可延长晚期ESCC患者的生存时间[15]。可喜的是,新辅助化疗加免疫治疗对局部晚期ESCC的作用也已得到证实。一项临床试验结果表明,卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗可切除的ESCC患者pCR为25%[16]。随后,NIC-ESCC2019试验也证实卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂新辅助治疗可切除的局部晚期ESCC的pCR率达35.3%,ORR达66.7%[17]。此外,He等[2]证实了特瑞普利单抗联合紫杉醇和卡铂新辅助治疗局部晚期可切除ESCC的pCR率为18.8%,MPR率为43.8%。本研究中,对照组使用特瑞普利单抗联合紫杉醇和卡铂进行新辅助治疗,pCR率为21.67%,MPR率为40.00%,这与He等[2]研究结果相仿。虽然pCR率低于NIC-ESCC2019试验中报告的结果,但在一定程度上证实了新辅助免疫联合治疗方案的有效性和可行性。

随着放疗技术的不断发展,IMRT在常规放疗技术的基础上逐步发展成新型放疗技术,并开始广泛应用于临床。由于IMRT勾画的辐射范围更精确,可有效减少传统化疗对肿瘤周围组织与器官的损伤,与化疗联合有助于预防肿瘤复发和提高疗效[18]。CROSS试验和NEOCRTEC5010试验已证实新辅助放化疗(Neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)较单纯手术而言,可提高局部晚期ESCC患者的生存率,接受度和安全性高[19-20],已成为目前局部晚期可手术食管癌的标准治疗[21]。其中,Li等[22]发现术前IMRT联合奥沙利铂加卡培他滨化疗的新辅助放化疗治疗局部晚期食管胃交接腺癌,可提高治疗效果,改善患者生存率。有研究报道,NCRT作为局部晚期食管癌术前治疗的肿瘤体积减少率和R0切除率优于NCT[23]。基于上述理论和相关研究,本研究应用IMRT对ESCC免疫联合化疗新辅助治疗方案进行了探索和改进。本研究结果显示,IMRT联合特瑞普利单抗和化疗新辅助治疗可切除局部晚期ESCC,且R0切除率、pCR率和MPR率均显著优于对照组(P<0.05),提示IMRT联合免疫化疗能够有效提高ESCC患者的疗效。值得注意的是,本研究发现两组随访24个月的无进展生存率和总生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。这与He等[24]的研究结果类似,与NCT相比,IMRT联合化疗治疗对局部晚期直肠癌患者的OS,无病生存期和远端无转移生存期均无影响。同样地,来自中国国家癌症中心的倾向评分匹配研究也证实,接受NCRT和NCT治疗的ESCC患者的生存率比较差异无统计学意义[25]。除此之外,本研究发现两组在手术相关指标和不良反应方面比较差异无统计学意义(P>0.05),提示IMRT应用于特瑞普利单抗和化疗新辅助治疗的安全性可接受并可控。本研究不足之处在于样本量较少,随访时间不足,且IMRT剂量或治疗周期可能对pCR率和MPR率产生影响,值得进一步探索。另外,一项Ⅱ期临床研究表明,在化疗免疫治疗中将特瑞普利单抗推迟到化疗后第3天比同一天给药获得更高的pCR率[26]。因此,在新辅助治疗中也需考虑放射治疗、免疫治疗和化疗的给药顺序及间隔的重要性。

4 结论

术前IMRT联合化疗免疫新辅助治疗可提高可切除晚期局部ESCC患者的临床疗效,具有良好的耐受性;进一步加强对局部晚期ESCC临床治疗的研究,探寻更为安全有效的治疗模式,对于提升临床治疗效果,改善患者临床结局至关重要。