丙戊酸钠致癫痫患儿肝功能异常的回顾性分析

普明,肖峰,谢启兵

丙戊酸钠作为一种广谱抗癫痫药物,因疗效好、不良反应少、价格适中、耐受性良好,在临床广泛应用,其是控制各类癫痫发作的首选药物。研究显示,丙戊酸钠不良反应发生率为15%～30%,常见不良反应有胰腺炎、致畸性和肝毒性等,其中最严重的是肝毒性,严重时可发生急性肝坏死,危及患者生命安全[1]。药物性肝损伤指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[2]。大样本的研究显示,在我国,引起药物性肝损伤常见的药物有抗微生物药物和抗结核药物,抗癫痫药物导致肝损伤则少见[3]。在引起药物性肝损伤的所有抗癫痫药中,丙戊酸钠占首位[4]。本研究通过收集医院使用丙戊酸钠治疗的癫痫患儿临床资料,分析丙戊酸钠导致肝功能异常的特点、相关因素及发生率,为临床合理使用丙戊酸钠提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2019年5月—2020年6月昆明市儿童医院收治的66例使用丙戊酸钠治疗的癫痫患儿临床资料。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:明确诊断为癫痫的患儿;合理使用丙戊酸钠口服溶液[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产]或丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)[赛诺菲(杭州)制药有限公司生产]单一治疗的患儿;住院期间无肝功能异常的患儿;定期复查肝功能的患儿。排除标准:患有其他肝脏及胆管疾病患儿。

1.3 研究方法 采用回顾性分析方法,对使用丙戊酸钠导致肝功能异常的患儿采集姓名、年龄、性别、住院号、肝功能检测结果、既往用药史进行分析。

1.4 丙戊酸钠致肝功能异常的诊断依据 (1)临床表现:多见皮肤及眼睑黄染、乏力、恶心呕吐、食欲不振、腹泻、水肿、发热、皮疹、头晕头痛、皮肤红斑[5];(2)肝生化指标:天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)其中一项高于正常值。

2 结 果

2.1 性别对丙戊酸钠致肝功能异常的影响 66例患儿中男48例,女18例,其中14例出现肝功能异常,男性肝功能异常发生率为20.8%(10/48),女性发生率为22.2%(4/18)。

2.2 年龄对丙戊酸钠致肝功能异常的影响 >8～10岁患儿丙戊酸钠致肝功能异常发生率最高(66.7%),其次为>10～12岁患儿(60.0%),见表1。

表1 不同年龄段丙戊酸钠致肝功能异常的情况 (例)

2.3 剂型对丙戊酸钠致肝功能异常的影响 66例患儿中5例使用缓释片,61例口服液。缓释片致肝功能异常发生率为80.0%,口服液致肝功能异常发生率为16.4%,见表2。

表2 不同剂型丙戊酸钠造成肝功能异常的情况 [例(%)]

2.4 RUCAM因果关系评估量表结果 本研究中有1例患儿的肝功能检测结果远高于正常值,达到药物性肝损伤的诊断标准,RUCAM评分6分,药物性肝损伤关联性评价为“很可能”,即该患儿的肝损伤很可能是服用丙戊酸钠缓释片导致的,见表3。

表3 RUCAM评分结果

3 讨 论

3.1 丙戊酸钠致肝功能异常的机制 丙戊酸钠的不饱和代谢产物致肝功能异常:丙戊酸钠的3个代谢产物3-羟基丙戊酸(3-OH-VPA)、5-羟基丙戊酸(5-OH-VPA)、2-丙基-4-五烯酸(4-ene-VPA)中,4-ene-VPA能抑制线粒体脂肪酸的β氧化,通过各种代谢途径与谷胱甘肽反应使其大量消耗降低机体的抗氧化能力进而产生肝毒性。但3-OH-VPA和5-OH-VPA与肝毒性相关的文献报道较少见[6-8]。药物代谢酶致肝功能异常:CYP450酶的基因多态性可能会使4-ene-VPA生成增加,从而增加致肝毒性的风险[7]。

3.2 丙戊酸钠致肝功能异常的特点及影响因素

3.2.1 性别、年龄、剂型:(1)性别:研究显示,丙戊酸钠可能会导致女性出现月经周期异常、多囊卵巢综合征、致畸、发育障碍等不良反应,影响患者生活质量[9]。故临床医师在选用抗癫痫药物时,女性患者选用丙戊酸钠者较少。本研究66例患儿中男性肝功能异常发生率为20.8%,女性组发生率为22.2%,暂不能认为性别是丙戊酸钠致肝功能异常的影响因素。(2)年龄:丙戊酸钠导致的肝功能异常多见于2岁以下的婴幼儿,可能原因是婴幼儿代谢酶的种类及功能尚未发育完善[7]。本研究中,0～2岁15例,肝功能异常3例,占20%;8～10岁3例,肝功能异常2例,占66.7%;10～12岁5例,肝功能异常3例,占60%。8～10岁和10～12岁的发生率更高,与检索文献结果不相符,分析原因为样本量较少导致误差较大。(3)剂型:丙戊酸钠缓释片能减少血药浓度波动、维持更稳定的血药浓度,但丙戊酸钠缓释片仅能以0.25 g的梯度调整剂量,增加了不良反应发生风险。丙戊酸钠口服液适用于不能整片吞咽药品的婴幼儿,相较于缓释片,口服液可进行更加精确的剂量调整,避免剂量增减过快导致不良反应发生或治疗不足的情况,但口服液的峰谷浓度现象明显,单次用量大时易产生胃肠道刺激。临床药师应该结合患儿具体情况个体化给药[10-11]。本研究缓释片致肝功能异常的发生率高于口服液,表明剂型可能是丙戊酸钠致肝功能异常的影响因素。

3.2.2 疾病发生时间:据相关资料显示,丙戊酸钠致肝功能异常的时间为用药后10 d～3年,前2个月为高危期[5]。在14例肝功能异常病例中,从开始用药至肝功能异常的时间<60 d的有8例,占57.1%。

3.2.3 个体差异:大量研究证明,丙戊酸钠的血药浓度及肝毒性都与其体内代谢过程相关,丙戊酸钠体内代谢受多种因素影响,而药物代谢酶的遗传多态性是导致药物血药浓度差异、影响丙戊酸钠给药剂量和肝毒性的重要因素。细胞色素CYP450酶的遗传多态性是导致肝毒性的主要原因:纯合子和杂合子CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型可能会损害肝脏中VPA的生物转化,导致4-ene-VPA在体内的浓度升高,增加肝功能异常风险;CYP2A6*1和CYP2A6*4的患者具有更高肝毒性风险[4,12]。

3.3 丙戊酸钠致药物性肝损伤的分析 丙戊酸钠经口服吸收后进入肝脏,肝脏是人体内最大的代谢器官,大部分药物会首先到达肝脏,在肝脏进行代谢,肝脏血流量丰富,药物及药物代谢产物在肝脏的浓度高,部分药物及代谢产物会直接损害肝脏,造成肝功能损伤。相关研究表明,药物导致肝损伤的机制主要分为2类:(1)固有型肝损伤:目前已少见,主要是药物及其代谢产物直接对肝脏造成伤害,多与药物剂量密切相关;(2)特异质型肝损伤:临床较为常见,个体差异明显,多与药物剂量无关[5,13-14]。本研究中的1例患儿通过RUCAM评分表提示肝损伤“很可能”是丙戊酸钠导致的,根据以上研究可判断该患儿损伤类型为特异质型肝损伤。药物性肝损伤发病机制复杂,个体差异较大,在发生药物性肝损伤的早期,如果能及时控制和治疗,预后良好,但由于药物性肝损伤无特殊临床症状,大多患者发现时已是晚期,可能会错过最佳治疗时机,导致进展为不可逆肝衰竭,病死率升高,且晚期除肝移植外无其他有效治疗方法。因此,早诊断、早治疗对药物性肝损伤至关重要。

3.4 安全用药建议 癫痫患儿服用丙戊酸钠控制癫痫的用药时间长,至少需服用3～5年,增加了肝功能异常发生风险,故对丙戊酸钠导致的肝功能异常应及时就诊,缓慢停药或换药,避免癫痫复发及肝毒性加重。如发生严重急性肝脏疾病可参考美国FDA药物性肝损伤指南的停换药标准:(1)ALT或AST>8 ULN;(2)ALT或AST>5 ULN持续2周;(3)ALT或AST>3 ULN且TBil>2 ULN或国际标准化比值>1.5;(4)ALT或AST>3 ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)[15-16]。

综上所述,丙戊酸钠因起效快、癫痫复发率低、不良反应少等优点在抗癫痫治疗中占居重要地位,但由于丙戊酸钠可能会导致肝功能异常,严重者可致死。本研究结果提示剂型可能是影响丙戊酸钠致肝功能异常的因素,2种剂型各有优缺点,临床药师应结合患儿情况,提出个体化用药方案,指导临床合理用药。年龄、性别等因素对丙戊酸钠致肝功能异常的影响还需大样本、多中心的研究支持。药物代谢酶的遗传多态性是丙戊酸钠致肝功能异常的主要因素,临床用药前可做相关基因检测,保证患儿用药安全。此外丙戊酸钠应用于特殊人群,如老年人、儿童、既往有肝功能损伤史者,应慎重选择。对老年人和儿童还应加强对患者及家属的用药教育,提高依从性,一旦发生疑似肝功能异常的症状,应及时就医,完善相关检查,在医师指导下停药或换药,尽可能避免出现肝坏死的结局。

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