碲锌镉心脏专用SPECT 动态心肌灌注显像定量参数在INOCA 和OCAD 患者预后评估中的诊断价值

李琳琳 庞泽堃 陈越 汪娇 李剑明

天津医科大学心血管病临床学院，泰达国际心血管病医院核医学科，天津300457

心绞痛是心肌缺血最常见的症状之一，其发病人数在全球范围内高达1 亿余人[1]。自1904 年德国病理学家Marchand 提出“动脉粥样硬化”这一定义以来，动脉粥样硬化和心外膜冠状动脉狭窄就一直被视为导致心绞痛的主要原因[2]。然而，近年的研究结果显示，70%的心肌缺血患者通过冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）或冠状动脉CT血管造影并未发现明显的冠状动脉狭窄（狭窄程度≥50%）[3]。2020 年欧洲非阻塞性冠状动脉缺血疾病专家共识[3]明确定义了缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischaemia and non-obstructive coronary arteries，INOCA）。INOCA 的病理生理学机制复杂多样，其病因目前尚未完全明确，有研究结果表明，59%～89%的INOCA 患者病因是由于冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）引起[4-5]。传统CAG 对前小动脉和小动脉等冠状动脉微血管的评估价值有限[6]，因此需要寻找一种新型的功能影像检查方法[7-9]。

SPECT 心肌灌注显像（myocardial perfusion imaging, MPI）是一种被广泛认可的无创性诊断心肌缺血的功能影像手段，可以通过目测法和半定量参数反映患者心肌缺血的部位和程度。新一代碲锌镉（cadmium zinc telluride, CZT）心脏专用SPECT在性能方面得到了显著提高[10]，不仅能获得传统的MPI 半定量参数用于评估可逆性心肌缺血，而且还可以实现动态心肌灌注显像（dynamic myocardial perfusion imaging, D-MPI）及心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）和心肌血流储备（myocardial flow reserve, MFR）的定量测定，提供全面的诊断信息。动物实验结果已经证实，CZT心脏专用SPECT 在冠心病的诊断中具有一定的可行性和准确性[11]，与PET 测定的MFR 的一致性也已得到临床验证[12]。

目前，CZT 心脏专用SPECT 提供的半定量参数在INOCA 与阻塞性冠状动脉粥样硬化性心脏病（obstructive coronary artery disease, OCAD）患者预后评估中的价值已被验证[13]。而基于CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数（以下简称D-MPI 定量参数）的预后评估价值方面的文献报道较少[14-15]，尤其是关于 D-MPI 定量参数与 MPI 半定量参数的预后诊断效能的比较研究目前尚未见报道。本研究旨在探讨D-MPI 定量参数在INOCA 和OCAD患者预后评估中的诊断价值，并与MPI 半定量参数进行比较。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年3 月至2021 年7 月在泰达国际心血管病医院行CZT 心脏专用SPECT D-MPI、具备显像前后3 个月内的CAG 资料并最终完成随访的100 例INOCA 患者[其中，男性37 例、女性63 例，年龄62.0（55.3，66.0）岁]和同期诊断为OCAD 的203 例患者[其中，男性122 例、女性81 例，年龄63.0（57.0，69.0）岁]。纳入标准：（1）年龄≥18 岁；（2）初诊经心内科医师结合临床症状、体征及心电图等综合分析诊断为心肌缺血；（3）具备在SPECT D-MPI 显像前后3 个月内的CAG资料，且二者之间未进行血运重建治疗。排除标准：（1） 既往有明确的冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）病史，包括有陈旧性心肌梗死病史、接受过经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术治疗；（2）患有心肌病、严重的瓣膜性心脏病，或有严重的肝病、肾病和恶性肿瘤病史，预期生存期低于1 年；（3）临床资料不完整；（4）存在腺苷或ATP 药物负荷禁忌证。脱落标准：（1） 拒绝参与电话随访调查；（2） 调查问卷回答不完整。

患者在检查前均被告知ATP 或腺苷药物负荷试验的试验过程和潜在风险，并签署了知情同意书。本研究获得泰达国际心血管病医院伦理委员会的批准（批准号：[2022]-0429-1）。

1.2 SPECT D-MPI 方法

使用美国GE 公司Discovery NM 530c 型CZT心脏专用SPECT 仪，显像剂为99Tcm-MIBI（天津原子高科同位素医药有限公司）。严格要求患者显像前24 h 不饮用茶、咖啡、可乐等饮品或食用任何含咖啡因与茶碱的食物，并停止服用各种心血管病药物（主要包括硝酸酯类、钙拮抗剂、β 阻滞剂等）。显像方法采用一日法，先行静息显像，后行药物负荷显像，静息显像注射99Tcm-MIBI 剂量为185～296 MBq，间隔1～4 h 后，行ATP 或腺苷药物负荷试验，药物负荷试验具体方案参见文献[16]，负荷高峰时（第3 分钟末）注射静息显像3 倍剂量（555～888 MBq）的显像剂。99Tcm-MIBI SPECT 静息显像：预注射显像剂剂量为18.5～37.0 MBq（预定位显像用）；预定位后先启动动态采集（表模式采集10 min），开启程序10 s 后再经预埋静脉通道注射显像剂，注射方式采用“弹丸”式注射，在5 s 内完成，动态采集结束后40～60 min 行常规静息门控SPECT 断层显像。99Tcm-MIBI SPECT 药物负荷显像：心脏预定位后，在负荷高峰时注射99Tcm-MIBI显像剂，注射要求同静息显像，表模式连续采集10 min，间隔15～30 min 后行常规药物负荷门控SPECT 断层显像。常规门控采集参数：每个心动周期采集8 帧图像，心率窗宽±15%，能峰140 keV，窗宽±10%，一日法静息和药物负荷显像分别采集6 min 和4 min。所有患者SPECT 显像前均使用美国GE 公司Discovery NM 690 型CT 采集衰减校正数据，CT 图像采集条件：电压120 kV，电流20 mA，扫描范围为自肺尖至肝脏中下部。

将所有动态表模式数据传送至MyoflowQ 工作站（北京百灵云生物医学科技有限公司），自动重分为系列动态图像：10 s×10 次+20 s×5 次+60 s×2 次+280 s×1 次；然后调用CT 衰减校正数据进行完整的CT 与SPECT 图像的融合对位、轴位调整、衰减和散射校正；自动或手动调整心血池曲线输入函数的ROI 和心肌基底部位置，生成左心室心血池、左心室心肌的动态曲线和拟合曲线，获得左心室三支血管区域的静息心肌血流量（rest myocardial blood flow, r-MBF）和负荷心肌血流量（stress myocardial blood flow, s-MBF），进而获得左心室三支血管区域的MFR，即s-MBF 与r-MBF 的比值，并采用静息收缩期血压与心率的乘积对r-MBF 进行校正。按照美国心脏协会（AHA）17 节段法[17]对左心室壁心肌进行区域划分，心肌节段放射性分布按5 分法评估标准：0 分为显像剂摄取正常；1 分为显像剂摄取轻度减低；2 分为显像剂摄取中度减低；3 分为显像剂摄取重度减低；4 分为显像剂摄取缺失。通过QGS+QPS 软件（美国Cedars-Sinai医学中心）获得相应的半定量参数：总灌注缺损（total perfusion defect, TPD）、静息总积分（summed rest score, SRS）、负荷总积分（summed stress score,SSS）、差值总积分（summed different score, SDS）。MPI 半定量参数异常定义为SSS≥4 分且SDS≥2 分。

1.3 随访方案

依据患者行SPECT D-MPI 检查的时间确定入组时间，电话随访在患者行SPECT D-MPI 检查后每6 个月进行一次，随访截止日期为2022 年8 月1 日。生存期定义为从患者入组至主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生或随访结束的时间。MACE 定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心力衰竭、非计划性的冠状动脉血运重建和心绞痛再住院。

1.4 统计学分析

应用IBM SPSS 26.0 软件、MedCalc 20.0 软件及RStudio 软件进行统计学分析。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用Pearson 卡方检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验（方差齐）；不符合正态分布的计量资料以M（Q1,Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用ROC 曲线评估D-MPI 定量参数与 MPI 半定量参数预测INOCA 和OCAD 患者发生MACE 的诊断效能。AUC＞0.5 提示具有诊断效能，AUC 为0.7～0.9 提示具有较高的诊断效能，数值越大提示诊断效能越高。根据Youden 指数确定D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数用于预测患者预后的最佳临界值。采用Delong 检验和净重新分类指数（net reclassification index，NRI）对D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数的诊断效能进行对比分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 INOCA 和OCAD 患者的MACE 发生情况

患者中位随访时间为16 个月。100 例INOCA患者中，无MACE 组89 例[男性29 例、女性60例，年龄54.0（49.0，56.0）岁]，有MACE 组11 例[男性8 例、女性3 例，年龄52.0（46.0，58.0）岁]。发生MACE 的具体情况为心绞痛再住院10 例（10.0%）、非致死性卒中1 例（1.0%）。有MACE组男性患者比例高于无MACE 组（χ2=6.768,P=0.009），但2 组患者年龄的差异无统计学意义（Z=-0.011,P=0.991）。

203 例OCAD 患者中，无MACE 组187 例[男性112 例、女性75 例，年龄66.0 （63.0，70.0）岁]，有MACE 组16 例[男性10 例、女性6 例，年龄67.0 （65.0，70.8）岁]。发生MACE 的具体情况为心绞痛再住院11 例（5.4%）、非计划性的冠状动脉血运重建2 例（1.0%）、心力衰竭1 例（0.5%）、非致死性卒中2 例（1.0%）。有MACE 组和无MACE组患者的性别（χ2=0.042，P=0.838）、年龄（Z=-1.249,P=0.212）的差异均无统计学意义。

2.2 INOCA 患者无MACE 组与有MACE 组D-MPI定量参数和MPI 半定量参数的比较

由表1 可知，INOCA 患者中有MACE 组的s-MBF 和MFR 均显著低于无MACE 组[1.27（1.03，1.88）ml/（min·g）对2.25（1.59，3.13）ml/（min·g）、1.65（1.35，2.04）对2.52（1.75，3.39）]，差异均有统计学意义（Z=-2.986、-2.859，均P＜0.05）。2 组的r-MBF 及MPI 半定量参数[包括SSS、SRS、SDS、负荷TPD（stress TPD, s-TPD）、静息TPD（rest TPD，r-TPD）]的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。典型病例见图1。

表1 INOCA 患者中无MACE 组与有MACE 组的D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数的比较Table 1 Comparison of quantitative parameters of dynamic myocardial perfusion imaging (D-MPI) and semi-quantitative parameters of myocardial perfusion imaging (MPI) between non-major adverse cardiovascular events (MACE) group and MACE group in ischaemia and nonobstructive coronary arteries (INOCA) patients

2.3 OCAD 患者无MACE 组与有MACE 组D-MPI定量参数和MPI 半定量参数的比较

由表2 可知，OCAD 患者中有MACE 组的s-MBF 和MFR 均显著低于无MACE 组[1.21（0.61,1.51） ml/（min·g） 对1.76（1.14, 2.56） ml/（min·g）、1.51（0.81, 1.91）对2.02（1.50, 2.86）]，差异均有统计学意义（Z=-2.891、-2.984，均P＜0.05）。而2 组间的r-MBF 和 MPI半定量参数（包括SSS、SRS、SDS、s-TPD、r-TPD）的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 D-MPI 定量参数与MPI 半定量参数预测INOCA患者发生MACE 的诊断效能和临界值

由图2 可见，ROC 曲线分析结果显示，s-MBF和MFR 对于预测INOCA 患者发生MACE 具有较高的诊断效能（AUC=0.777、0.765，均P＜0.001）。由表3 可知， 当MFR 临界值为2.04 时，预测INOCA患者发生MACE 的灵敏度为81.8%、特异度为66.3%；当s-MBF 临界值为1.57 ml/（min·g）时，预测INOCA患者发生MACE 的灵敏度为72.7%、特异度为75.3%。r-MBF 和MPI 半定量参数（ 包括SSS、SRS、SDS、s-TPD、r-TPD）的诊断效能相对较弱（AUC=0.617、0.591、0.509、0.586、0.640、0.509，均P＞0.05）。Delong 检验结果显示，MFR 和s-MBF均较SRS 有更好的诊断效能，差异均有统计学意义（Z=3.244，P=0.001；Z=3.122，P=0.002）。其余D-MPI 定量参数与 MPI 半定量参数（包括SSS、SDS、s-TPD、r-TPD）间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。采用NRI 进一步验证s-MBF及MFR 预测INOCA 患者发生MACE 的诊断效能，以s-MBF≤1.57 ml/（min·g）及MFR≤2.04 对INOCA 患者预后进行分类，NRI结果显示，与MPI半定量参数异常（SSS≥4 分且SDS≥2 分）比较，s-MBF≤1.57 ml/（min·g）对INOCA患者预后进行分类时NRI=0.444，正确分类比例提高了44.4%；MFR≤2.04 对INOCA 患者预后进行分类时NRI=0.445，正确分类比例提高了44.5%。

图2 CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数预测INOCA 患者发生MACE 的ROC 曲线 CZT 为碲锌镉；SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术；D-MPI 为动态心肌灌注显像；MPI 为心肌灌注显像；INOCA 为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病；MACE 为主要不良心血管事件；ROC 为受试者工作特征；MFR 为心肌血流储备；s-MBF 为负荷心肌血流量；r-MBF 为静息心肌血流量；SSS 为负荷总积分；SRS 为静息总积分；SDS 为差值总积分Figure 2 Receiver operating characteristic (ROC) curves between quantitative parameters of cadmium zinc telluride (CZT)cardiac SPECT dynamic myocardial perfusion imaging (D-MPI)and semi-quantitative parameters of myocardial perfusion imaging (MPI) for predicting major adverse cardiovascular events(MACE) in ischaemia and non-obstructive coronary arteries(INOCA) patients

表3 CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数预测INOCA 患者发生MACE 的诊断效能Table 3 Comparison of quantitative parameters of cadmium zinc telluride (CZT) cardiac SPECT dynamic myocardial perfusion imaging (DMPI) and semi-quantitative parameters of myocardial perfusion imaging (MPI) for predicting major adverse cardiovascular events (MACE) in ischaemia and non-obstructive coronary arteries (INOCA) patients

2.5 D-MPI 定量参数与MPI 半定量参数预测OCAD患者发生MACE 的诊断效能和临界值

由图3 可见，ROC 曲线分析结果显示，MFR和s-MBF 对于预测INOCA 患者发生MACE 具有较高的诊断效能（AUC=0.725、0.718，均P＜0.001）。由表4 可知，当MFR 临界值为1.71 时，预测OCAD患者发生MACE 的灵敏度为75.0%、特异度为63.6%；当s-MBF 临界值为1.49 ml/（min·g）时，预测OCAD患者发生MACE 的灵敏度为81.3%、特异度为61.5%。r-MBF 和MPI 半定量参数（包括SSS、SRS、SDS、s-TPD、r-TPD）的诊断效能相对较弱（AUC=0.603、0.633、0.606、0.550、0.597、0.613，均P＞0.05）。Delong 检验结果显示，MFR 和s-MBF均较SDS 有更好的诊断效能，差异均有统计学意义（Z=2.639，P=0.008；Z=2.492，P=0.013）。其余D-MPI 定量参数与 MPI 半定量参数间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。采用NRI 进一步验证s-MBF 及MFR 预测OCAD 患者发生MACE 的诊断效能，以s-MBF≤1.49 ml/（min·g）及MFR≤1.71对OCAD 患者预后进行分类，NRI 结果显示，与MPI 半定量参数异常（SSS≥4 分且SDS≥2 分）比较，s-MBF≤1.49 ml/（min·g）对OCAD 患者预后进行分类时NRI=0.329，正确分类比例提高了32.9%；MFR≤1.71对OCAD 患者预后进行分类时NRI=0.287，正确分类比例提高了28.7%。

图3 CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数预测OCAD 患者发生MACE 的ROC 曲线 CZT 为碲锌镉；SPECT 为单光子发射计算机体层摄影术；D-MPI 为动态心肌灌注显像；MPI 为心肌灌注显像；OCAD 为阻塞性冠状动脉粥样硬化性心脏病；MACE 为主要不良心血管事件；ROC 为受试者工作特征；MFR 为心肌血流储备；s-MBF 为负荷心肌血流量；r-MBF 为静息心肌血流量；SSS 为负荷总积分；SRS 为静息总积分；SDS 为差值总积分Figure 3 Receiver operating characteristic (ROC) curves between quantitative parameters of cadmium zinc telluride (CZT)cardiac SPECT dynamic dynamic myocardial perfusion imaging(D-MPI) and semi-quantitative parameters of myocardial perfusion imaging (MPI) for predicting major adverse cardiovascular events (MACE) in obstructive coronary artery disease (OCAD) patients

表4 CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数和SPECT MPI 半定量参数预测OCAD 患者发生MACE 的诊断效能Table 4 Comparison of quantitative parameters of cadmium zinc telluride (CZT) cardiac SPECT dynamic myocardial perfusion imaging (DMPI) and semi-quantitative parameters of myocardial perfusion imaging (MPI) for predicting major adverse cardiovascular events (MACE) in obstructive coronary artery disease (OCAD) patients

3 讨论

近年来的研究结果显示，因心肌缺血症状接受CAG 的心绞痛患者中，INOCA 的发病率可高达70%[3]，多项研究结果表明INOCA 患者的预后不良[13,18]。INOCA 的发病机制多样、异质性很高，各种定量方法获得的MFR 减低可提示CMD，从而使部分INOCA 患者受益于CMD 的早期诊断、分层治疗和管理[19]。

SPECT MPI 是评估心肌灌注的经典方法，在过去的几十年里，SPECT MPI 在冠心病的诊断和预后评估中的作用不断被证实。1998 年，Iskander和Iskandrian[20]纳入12 000 例患者的Meta 分析结果显示，MPI 结果正常的患者发生心肌梗死或死亡的风险为0.6%，MPI 结果异常的患者为7.4%。但是由于传统MPI 是通过专门的软件将患者的心肌核素放射性分布图像与“正常参考段”或“正常数据库”进行比较，从而获得相应的MPI 半定量参数（SSS、SDS、SRS 和TPD 等）用于判断冠心病患者心肌缺血的程度，对于左主干病变、三支病变或CMD 造成的多支区域缺血和（或）均衡性缺血等容易出现低估和（或）假阴性结果[21]。随着影像技术的发展，CZT 心脏专用SPECT 由于能量分辨率、系统灵敏度和空间分辨率等方面的性能大幅提升，能够实现D-MPI，获得心肌血流的定量参数MFR和MBF[22-23]。CZT 心脏专用SPECT D-MPI 测定的MFR 与公认的无创测定“金标准”PET D-MPI 测定的MFR 的一致性也得到了验证[12]，且成本较PET更低。

Panjer 等[24]通过将CZT 心脏专用SPECT D-MPI与CAG、PET 等“金标准”进行对比，证明了其在诊断冠心病方面具有良好的灵敏度和特异度。Liu等[13]对232 例INOCA 患者和274 例OCAD 患者的随访研究结果显示，CZT 心脏专用SPECT MPI半定量参数在INOCA 和OCAD 患者中都表现出了较好的预后预测价值。然而，有关CZT 心脏专用SPECT D-MPI 定量参数对INOCA 患者的预后价值评估方面的研究较少，D-MPI 定量参数与MPI 半定量参数对INOCA 患者的预后预测效能比较的研究尚未见报道。Zhang 等[15]对118 例INOCA 患者进行的随访研究结果表明，有MACE 组患者的s-MBF 和MFR 较无MACE 组患者显著减低。本研究结果与该文献结果一致。本研究中，ROC曲线分析结果表明，CZT 心脏专用SPECT D-MPI定量参数MFR 和s-MBF 对预测INOCA 及OCAD患者的预后均具有较高的诊断效能（AUC 为0.7～0.9），而MPI 半定量参数的诊断效能相对较低（AUC＜0.7）。为了进一步对比D-MPI 定量参数和MPI 半定量参数的诊断效能，我们通过Delong 检验和NRI 对INOCA 患者发生MACE 进行验证，结果显示s-MBF 和MFR 对于预测INOCA 患者发生MACE 均较SRS 有更高的诊断效能；MFR≤2.04和s-MBF≤1.57 ml/（min·g）较MPI 半定量参数异常对于预测INOCA 患者发生MACE 有更高的诊断效能。通过Delong 检验和NRI 对OCAD 患者发生MACE 进行验证，结果显示s-MBF 和MFR 对于预测OCAD 患者发生MACE 均较SDS 有更高的诊断效能；MFR≤1.71 和s-MBF≤1.49 ml/（min·g）较MPI 半定量参数异常对于预测OCAD 患者发生MACE 有更高的诊断效能。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究为单中心研究、样本量有限，需进一步进行多中心研究寻找更为精确的临界值用于INOCA 和OCAD 患者的预后评估；（2）本研究的中位随访时间为16 个月，相对较短，患者的远期预后需要更长的随访时间进行评估。

综上所述， CZT 心脏专用SPECT D-MPI 提供的定量参数MFR 和s-MBF 对INOCA 和OCAD 患者发生MACE 均表现出较高的诊断效能，尤其对于INOCA 患者而言，MPI 半定量参数的预后诊断价值十分有限，难以对患者进行进一步的危险分层，而D-MPI 提供的定量参数MFR 和s-MBF 则表现出更高的增益诊断价值。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 李琳琳负责文献的检索、数据的收集与统计分析、论文的撰写与修改；庞泽堃、陈越、汪娇负责数据的收集与分析；李剑明负责命题的提出与设计、论文的修改与审阅