交感神经系统在肝硬化及其并发症中的作用研究进展

陈相林 丁珺 程翅 喻田

基金项目：国家自然科学基金（82060128）、贵州省高层次人才创新创业择优资助项目［高层次人才择优资助合同（2021）06号］、遵义市科学技术基金［遵市科合 HZ（2021）37号］和遵义医科大学博士启动基金［院字（2022）10号］

摘要：交感神经系统（SNS）在维持器官正常功能和疾病发生发展中起着重要作用。目前研究发现交感神经与肝硬化、肝硬化心肌病和肝肾综合征（HRS）的发生发展密切相关，SNS也许可作为肝脏相关疾病的治疗靶点。为了深入理解交感神经在肝硬化及其并发症的作用，本文综述了交感神经在肝硬化、肝硬化心肌病和HRS中的作用研究进展，以此为治疗肝硬化及其并发症提供新思路。

关键词：交感神经；肝硬化；进展；机制

中图分类号： R3  文献标识码： A  文章编号：1000-503X（2024）01-0128-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15876

Research Progress in the Roles of Sympathetic Nervous System in Liver Cirrhosis and Its Complications

CHEN Xianglin1，DING Jun1，CHENG Chi1，YU Tian2

1Department of Anesthesiology，Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

2Guizhou Key Laboratory of Anesthesia and Organ Protection，Zunyi Medical University，Zunyi，Guizhou 563000，China

Corresponding author：CHENG Chi  Tel：13511813026，E-mail：chengchi001@163.com

ABSTRACT：The sympathetic nervous system（SNS）plays a pivotal role in maintaining organ homeostasis and the pathogenesis of various ailments.Studies have unveiled a profound interconnection between sympathetic nerves and the development of liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome.Therefore，researchers have proposed SNS as a candidate therapeutic target for liver-related disorders.This article reviewed the research progress of sympathetic nerves in liver cirrhosis，cirrhotic cardiomyopathy，and hepatorenal syndrome，aiming to enrich the knowledge about the roles of sympathetic nerves in cirrhosis and its complications and provide new ideas for the treatment of liver cirrhosis and its complications.

Key words：sympathetic nervous system；liver cirrhosis；progress；mechanism

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：128-134

交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）支配大多数器官，在维持器官正常功能和疾病发生发展中起着重要作用。交感神经末梢的分泌囊泡储存和释放交感神经递质，如去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、三磷酸腺苷、神经肽Y和一氧化氮等，这些递质与相应受体结合可维持器官正常功能、改变器官微环境，还可在疾病发生和发展中发挥作用［1］。现已明确交感神经过度激活是心血管疾病（心房颤动、高血压、心力衰竭等）、肝脏疾病（非酒精性脂肪性肝病、脂肪性肝病、肝脏损伤后修复和纤维化等）和肾脏疾病（常染色显性多囊肾病、慢性肾病、慢性肾衰等）重要病理改变之一［2-3］。SNS可通过多种通路，包括神经递质信号、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（rennin angiotension aldosterone system，RASS）等，对肝脏疾病及其并发症的发生和发展起到促进作用，特别在严重肝脏疾病晚期，常常并发心血管疾病和肾脏疾病。本文将介绍交感神经在肝脏、心脏和肾脏的解剖，并总结目前有关肝硬化及肝硬化心肌病、肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）的研究成果，为肝脏疾病及其相关并发症的防治提供新思路。

1  交感神经和肝硬化

1.1  交感神经在肝脏中的分布

早期免疫组织化学方法表明肝小叶受副交感神经支配，但传统免疫组织化学方法在评估神经分布方面存在一定局限性，目前通过使用免疫荧光标记结合组织透明化三维（3D）成像技術，可进行全组织免疫标记和光学清除成像，从而得到全面的神经分布信息，研究人员在观察小鼠、非人灵长类动物和人类肝脏的神经三维分布时，发现高等哺乳动物肝组织主要受交感神经支配，而不是副交感神经［4-5］。肝交感神经节前纤维起自第7胸椎到第12胸椎，节后纤维则来自腹神经节和肠系膜上神经节［6］。非人灵长类动物和人类的交感神经从肝门进入肝脏，伴随门静脉、肝动脉、胆管分布，进一步延伸到肝小叶各个部分，这些交感神经纤维分布至肝小叶周边的血管、肝细胞及肝窦中，从而直接支配肝细胞、肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）和肝窦内皮细胞，而在啮齿类动物肝脏，小鼠交感神经纤维主要分布于小叶区域间的门静脉束，提示交感神经差异化调控模式存在于特异性的物种中，但这些研究结果也为理解哺乳动物肝脏的交感神经分布提供新的视角［7-8］。

1.2  肝损伤与交感神经

SNS在肝脏疾病的发生发展中除了影响肝脏微环境外，交感神经可释放NE、三磷酸腺苷、神经肽Y和一氧化氮等神经递质，与肾上腺素能受体（adrenergic receptors，AR）等结合，通过神经递质信号、RASS等多种通路相互作用，进而影响肝脏功能。肝脏中大多数实质细胞和非实质细胞表达多种AR，如肝窦内皮细胞表达α1-AR，HSC和肝细胞存在α1-AR、β2-AR，神经递质通过与这些受体结合，可推动肝脏纤维化过程［9］。

肝硬化时肝内交感神经过度激活，是一个复杂的动态过程，可能原因包括：（1）肝硬化时，肝内交感神经活性会增强，从而直接释放大量的NE、三磷酸腺苷、神经肽Y等血管活性物质；（2）门静脉高压使NE、三磷酸腺苷、神经肽Y等血管活性物质不经肝脏降解，而通过门静脉至体循环的侧支循环分流直接进入全身循环；（3）随着肝硬化进展，肝脏代谢和排泄功能降低等原因也会导致NE、三磷酸腺苷、神经肽Y等血管活性物质降解减少；这3个因素可相互促进，共同造成肝内交感神经过度激活［10］。有研究发现交感神经递质NE对HSC具有促增殖和促活化的作用，表明SNS活性增强可通过作用于HSC而加剧肝纤维化进程［11］。正常生理条件下，HSC环绕在肝窦内皮细胞周围，交感神经通过释放NE作用于HSC的α1-AR，从而激活HSC，活化的HSC是肝纤维化时肌成纤维细胞的主要细胞来源，会导致肝脏结构重塑，促进肝纤维化的发生和进展［12］。有研究发现当HSC活化后，肾上腺素受体和儿茶酚胺生物合成酶表达会上调，又促进NE释放，进而导致转化生长因子-β1和胶原蛋白增加，进一步加重肝纤维化［13］。有研究人员使用硫代乙酰胺处理肝细胞系（HepG2）的条件培养基培养人HSC时，发现人HSC胶原分泌增加，进一步研究发现胶原分泌增加是因为条件培养基中NE含量增加造成的，该实验再次证实，肝细胞受损时交感神经会释放NE，而NE又会促进HSC活化，从而加重肝纤维化［14］。最近，有研究通过分析人肝脏组织样本发现了两类不同特性的HSC群，分别是表达磷脂酰肌醇蛋白聚糖3和多巴胺β-羟化酶基因的HSC群：（1）特异地表达与糖胺聚糖代谢有关基因（包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖3基因）的一类HSC细胞群主要位于门静脉和中央静脉区域，主要参与调节肝脏的发育和损伤修复过程，对维持肝脏的正常功能和再生能力至关重要；（2）表达多巴胺β-羟化酶基因的一类HSC细胞群，存在于窦周隙，通过合成和分泌多巴胺，参与肝脏纤维化过程［15］。

同时有研究发现，肝内交感神经激活促进了胆管反应，胆管反应不仅只发生于胆道疾病中，也可发生于酒精性肝病、肝细胞癌、慢性病毒性肝炎等肝脏疾病中，胆管反应可促进肝脏疾病的发展，与患者不良预后有关［16-17］。在肝硬化发展中，交感神经末梢血管活性物质释放增加或血管活性物质降解减少等因素是导致交感神经呈过度激活状态的主要原因，而交感神经过度激活会增加活化HSC和促进胆管反应，推进肝硬化及其并发症的发展。肝内交感神经纤维的分布和激活状况具有一定临床意义，可用于肝脏疾病的早期诊断和预后评估。

2  交感神经和肝硬化心肌病

2.1  心脏交感神经分布

心脏的SNS主要受脊髓控制，心脏交感神经节前神经元是位于脊髓第一至第五胸段的中间外侧柱上的神经节，而节后神经元位于星状神经节或颈交感神经节内，这些交感神经元支配心脏的各个部分，包括窦房结、房室交界、房室束、心房肌和心室肌［18］。

2.2  肝硬化性心肌病

肝硬化性心肌病（cirrhosis cardiomyopathy，CCM）是一种肝硬化患者中出现的特殊类型心脏病，特点是在没有其他心脏疾病的前提下，肝硬化患者出现心脏功能障碍。CCM患者可能出现左心室重塑、收缩/舒张功能障碍等结构和功能异常，特征为应激反应迟钝、心电图Q-T间期延长和变时性功能不全等［19］。

一项系统回顾和荟萃分析表明，约50%肝硬化患者罹患CCM，CCM患者在静息状态下往往无明显临床症状，但面对感染、出血、肝移植等往往可诱发心力衰竭，且会影响肝硬化患者预后［20］。

CCM是多种因素长期共同作用的结果，目前研究认为长期交感神经激活可以导致心肌细胞肥大、心脏结构改变和心脏功能障碍，促进CCM的发生发展。有研究发现在兔肝硬化动物模型中，当胆总管结扎后，早期即可观察到支配心脏的四个心腔和肝实质的交感神经活性均增强，容易诱发室性心律失常［21］。CCM期间交感神经过度激活的因素有3点：（1）肝硬化时动脉血压下降和肝功能受损，影响加壓感受器和容量感受器，进而触发交感神经过度激活；（2）肝硬化时门静脉高压，导致肠道充血，诱发细菌移位和内毒素血症，机体出现炎症反应，导致心肌损伤，进而激活交感神经；（3）CCM时，为维持心血管系统的稳定和保证重要器官血液供应，中枢交感神经活性会持续增强，而交感神经持续兴奋可能引发心肌损伤和血管紧张素系统的过度反应，进一步加剧肝硬化的进程［22-23］。有学者认为缺血或其他病理过程引起的心肌损伤，均可刺激心脏神经元的自主神经传入通路，引起中枢神经系统的功能和结构变化，从而引发局部和全身炎症反应，导致副交感神经耗竭和交感神经激活［24］。β-AR是G蛋白偶联受体超家族的典型成员，也是心脏表达最丰富的受体，肝硬化时交感神经过度激活，持续高浓度的NE会导致β-AR功能受损，引起心肌损伤［25］。β受体阻滞剂理论上可成为治疗CCM的药物，具有抗心肌重塑作用，用于大部分心肌病治疗（限制性心肌病除外），但β受体阻滞剂可能对CCM患者带来更多心血管负担，因此该类药物的临床应用仍需要更多研究［26］。

3  交感神经与HRS

3.1  交感神经在肾脏的分布

肾交感神经作为机体SNS重要组成部分之一，与支配心脏和血管的交感神经之间密切相连。肾交感神经通过传入、传出肾神经支配来实现对肾功能的调节。传入肾神经的神经元位于同侧背根神经节第6胸椎到第4腰椎，其中第12胸椎到第3腰椎为主要来源。大部分传入肾神经起源于输尿管近端、大血管周围以及肾盂的外膜和平滑肌层［27］。传出肾神经与肾脏动脉和静脉伴行，并与肾脏动脉分支到达肾皮质的传入、传出小动脉，在传入小动脉处的多巴胺能神经元支配密度最高［28］。这些交感神经释放NE、神经肽Y和三磷酸腺苷等，作用于肾脏小动脉内皮细胞和平滑肌细胞上的受体，支配肾小球、肾小管和脉管系统，影响肾脏血流动力学和调节肾小球滤过率，特别是NE对肾功能影响显著［29］。

3.2  HRS

HRS是一种以肾功能受损明显、血流动力学改变显著和内源性血管活性物质异常为特征的综合征，常见于肝硬化患者失代偿期，发病前无肾脏疾病，因某些诱因（如大量放腹水、上消化道出血、低钠血症、快速利尿治疗、低钾血症以及肝昏迷等）改变了肾脏的血流动力学，发生少尿与氮质血症［30］。肝硬化腹水患者1年內出现HRS的发生率约18%，5年内可达38%，鉴于HRS的高发生率，深入探究其病理生理机制对于优化治疗策略和改善预后具有重要意义。目前HRS的病理生理并不清楚，且发病机制复杂，其中可能的直接致病因素是肾血管强烈收缩导致肾功能损伤（动脉血管扩张假说）、全身炎症反应和肾上腺功能不全等［31］。

肝硬化时肝内血管阻力增高，同时扩血管物质（如一氧化氮、一氧化碳、前列环素、内源性大麻素等）生成也增加，最终导致外周动脉血管扩张，有效动脉血容量减少和血压下降，造成患者肾脏功能损伤。在肝硬化早期，交感神经激活使左心室收缩功能增强，增加心排血量、心率和血浆容量，可代偿性增加肾血流和外周动脉血管扩张，维持肾脏灌注；随着肝脏疾病进展到中晚期，交感神经持续激活，使心脏功能受损，心输出量降低，此时外周血管阻力仍保持不变，导致肾脏灌注不足、肾血流量减少和肾功能损伤［32］。肝硬化晚期，外周动脉血管扩张导致有效动脉血容量减少，触发抗利尿激素分泌，激活RASS和SNS，有助于维持有效循环血容量和动脉压，引起肾内血管明显收缩，改变肾脏血流动力学，进一步加重肾脏功能损伤［33］。此外，当门静脉高压时，肝脏交感神经激活可导致肝脏小动脉阻力增加，内脏血管扩张，外周血流量减少。在门体分流的大鼠模型中，当大鼠门静脉血流量下降50%时，可反射性激活肾交感神经，导致肾脏小动脉血管收缩，肾脏血流量降低38%和肾小球滤过率下降44%，造成肾脏功能损伤［34］。目前HRS主要治疗策略是减轻内脏动脉血管收缩和增加血管内血容量来改善肾脏血流量，进而改善患者肾脏功能［35］。

4  治疗

血流动力学改变是肝硬化期间肝脏、心脏和肾脏发生功能障碍的主要原因之一，交感神经在调节血流动力学方面具有调节血压、心率和血管收缩等作用，因此SNS可发挥调控外周血管张力、心脏功能和肾脏血流量的作用，抑制肝硬化、CCM和HRS发生发展［36］。值得注意的是，有研究发现肝硬化患者在肝脏内微循环中表现为血管收缩和血流阻力增加，而在肝脏外周肠系膜血管系统中则会表现为血管扩张，因此肝脏内微循环和肝脏外肠周系膜血管临床表现不一致，说明临床上治疗肝硬化和肝外并发症会存在矛盾冲突。

4.1  抑制交感神经功能与肝硬化

非选择性β受体阻滞剂（non-selective β-blockers，NSBB）通过阻滞β1-AR和β2-AR，降低心率、减少心排血量和内脏血管收缩，最终减少门静脉流量，是预防肝硬化患者门静脉高压引起的食管静脉曲张出血和再出血的治疗药物［37］。有临床研究表明，NSBB可用于治疗肝硬化难治性腹水患者，1年生存率较未使用患者明显下降（19%比64%，P<0.0001），表明可能会增加失代偿期肝硬化患者的死亡率，基于大量的观察性数据提出了治疗时间窗的假说，建议在终末期肝病和难治性腹水患者中避免使用NSBB［38-39］。一项纳入2419例患者的回顾性研究结果显示，肝硬化难治性腹水并不是NSBB治疗的禁忌证，甚至NSBB还可增加肝硬化难治性腹水患者生存率，进一步倾向性评分匹配的865例腹水患者亚组分析结果也支持这一结论［40］。有研究发现，长期使用NSBB可以减少腹水的发生率，延长门静脉高压患者的生存期，还可增加肠道蠕动，减少细菌易位，从而减轻全身性炎症发生，特别是对于那些重度失代偿性肝硬化患者，使用NSBB还可降低发展为自发性细菌性腹膜炎的风险［41-42］。同时相关研究中发现，新型NSBB药物卡维地洛，不仅降低交感神经活性，还可降低肝内血管张力，并在多种肝硬化动物模型（包括胆总管结扎、酒精性和四氯化碳诱导的模型）中均有减轻肝纤维化程度的作用［43-45］。以上研究结果显示，NSBB不仅可治疗肝硬化引发的门静脉高压、难治性腹水及自发性细菌性腹膜炎，还可有效抑制肝纤维化发展进程。

4.2  NSBB与肝硬化心肌病

目前心血管病引起的心力衰竭是肝移植术后第三大死亡原因［46］。NSBB可减轻SNS过度激活对心功能的不利影响，改善QT间期延长等问题，因此广泛应用于肝硬化患者的治疗［47］。已有研究表明，肝硬化患者心脏结构改变可能与肝纤维化程度呈正相关（r =0.48，P=0.001）［39］。有研究发现NSBB可直接抑制肝脏纤维化，且早期使用NSBB还可延缓CCM发生，因此NSBB对CCM的治疗作用来源于对肝纤维化的直接作用和对CCM间接抑制作用［8］。Alvarado-Tapias等［26］研究结果表明，失代偿期肝硬化患者相较于代偿期肝硬化患者在使用NSBB药物后，心排血量明显下降，下降幅度为［（17±15）%比（10±21）%，P <0.01］，差异明显，值得注意的是，肝静脉压力梯度减少的幅度较小，减少的幅度为［（10±18）%比（15±12）%，P<0.05］，说明NSBB对失代偿期肝硬化患者的全身血流动力学下降幅度影响较大，而对门静脉压力下降幅度影响较小。此外，一项对584例准备接受肝移植的肝硬化患者队列研究发现，心功能受损的肝硬化患者使用NSBB可能会增加其在肝移植前的死亡风险（RR=1.96，CI：1.32～2.90，P=0.0008），说明NSBB可能会对肝硬化患者的生存产生不利影响［49］。目前CCM患者使用NSBB类药物将可能面临更大的心血管负担，甚至其对心血管系统的不良影响可能超过了门脉压力降低所带来的益处，因此在临床工作中，是否使用NSBB类药物治疗CCM仍有争议。

4.3  NSBB与HRS

HRS患者使用NSBB时面临着复杂挑战，NSBB常用于降低门静脉高压，且可帮助预防出血，但在患者收缩压小于90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、血肌酐大于1.5mg/mL、血钠在130mmol/L以下时，有可能会损害肾功能，增加HRS的发生率。

NSBB通過抑制心脏交感激活和减少心排血量，导致肾灌注压力降低，从而损害肾功能，因此对于伴难治性腹水和肾功能衰竭的患者，可能需要停止或减少NSBB的使用剂量［50-51］。Premkumar等［52］研究表明，联合使用NSBB卡维地洛和伊伐布雷定，能有效降低心率，改善心功能，减少急性肾损伤的风险，延缓疾病进程，提高总生存率。

HRS患者在使用NSBB时，应根据肝硬化患者的具体情况进行选择，尽管收缩压大于90mmHg、血肌酐小于1.5mg/mL、血钠在130mmol/L以上的患者，可以继续应用NSBB，但要避免剂量过大，且还需要密切监测患者的HRS状态，以便正确把握治疗时间窗，从而提高患者的生存率和生活质量［53］。

5  总结和展望

肝脏、心脏和肾脏三者之间相互联系、相互作用，并且共同受到交感神经的支配。交感神经通过调节血流动力学，引起心脏和肾脏功能异常，加剧肝脏组织纤维化，从而促进肝硬化、CCM和HRS的发生和发展进程。近年来干预SNS治疗肝硬化、CCM和HRS的临床方案取得不少新进展，但仍有两点尚不明确：（1）不同疾病所用的治疗方法是否能减弱交感神经激活心血管的作用，或者能使其恢复到正常水平；（2）干预交感神经是否可以延长接受治疗患者的生存期。未来我们需从神经内分泌学和病理生理学等角度出发，深入探索SNS在肝硬化、CCM和HRS中的具体作用机制，与临床试验结合，如评估交感神经阻断剂等药物在肝硬化及相关并发症中的疗效，更好地理解肝硬化、CCM和HRS的病理生理基础，从而研发出更有效的治疗方案，为临床医生提供更多的治疗选项，以减轻肝硬化及其并发症的严重性，提高患者生活质量和预后。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  陈相林：提出研究思路，负责文献检索及文章撰写；丁珺：文献筛选，资料的提取与整理；程翅、喻田：论文修订、质量控制及审查并同意対研究工作诚信负责

参  考  文  献

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（收稿日期：2023-10-10）