晚期糖基化终末产物在肌少症发病机制中的作用研究进展

张兴宇 郭琪 陈小雨

基金项目：国家自然科学基金（82172552）和上海市青年科技英才扬帆计划（22YF1417900）

摘要：肌少症是一种与年龄相关的疾病，其特征为肌肉质量减少与肌肉力量下降。肌少症会增加跌倒的风险，严重影响患者的生活质量，并可能与各种年龄相关的慢性疾病有关。晚期糖基化终末产物（AGE）是蛋白质、脂质或核酸等物质的游离氨基与还原糖的游离羰基经过缩合、重排、裂解和氧化修饰等一系列反应后形成的一类稳定糖基化产物。近期研究表明，AGE与肌肉质量、肌肉力量和肌少症之间都有相关性。AGE可以通过糖化交联导致骨骼肌细胞外基质硬化、与AGE受体结合导致炎症和氧化应激，进而造成肌肉质量和肌肉力量的下降，可在肌少症的发生和发展中发挥重要作用。本文对AGE在肌少症发病机制中的作用进行综述，可为深入探讨肌少症的发病机制提供理论支持。

关键词：肌少症；晚期糖基化终末产物；晚期糖基化终末产物受体

中图分类号： R685；R592  文献标识码： A  文章编号：1000-503X（2024）01-0111-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15521

Research Progress in the Role of Advanced Glycation End Products in the Pathogenesis of Sarcopenia

ZHANG Xingyu1，2，GUO Qi1，CHEN Xiaoyu1

1College of Rehabilitation Sciences，Shanghai University of Medicine & Health Sciences，Shanghai 201318，China

2Tianjin Key Laboratory of Exercise Physiology and Sports Medicine，Institute of Sport，Exercise & Health，Tianjin University of Sport，Tianjin 301617，China

Corresponding author：CHEN Xiaoyu  Tel：18822002275，E-mail：1334427886@qq.com

ABSTRACT：Sarcopenia is an age-related condition characterized by a decrease in muscle mass and a decline in muscle strength.Sarcopenia increases the risk of falls，severely affecting the quality of life of patients，and it may be associated with various age-related chronic diseases.Advanced glycation end products（AGEs）are a class of stable glycation products produced by condensation，rearrangement，cleavage，and oxidative modification between the free amino groups of proteins，lipids or nucleic acids and the free carbonyl groups of reducing sugars.Studies have revealed associations of AGEs with muscle mass，muscle strength，and sarcopenia.AGEs can lead to hardening of the extracellular matrix of skeletal muscle through glycation cross-linking.The binding of AGEs to receptors induces inflammation and oxidative stress，consequently resulting in decreases in muscle mass and muscle strength.Therefore，AGEs may play a role in the occurrence and development of sarcopenia.This review summarizes the role of AGEs in the pathogenesis of sarcopenia，offering theoretical support for probing into the mechanisms underlying sarcopenia.

Key words：sarcopenia；advanced glycation end products；receptor for advanced glycation end products

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：111-118

隨着人口老龄化进程的加剧，肌少症越来越受到人们的关注。肌少症是一种以肌肉质量和肌肉力量下降为基本特征，与年龄相关的进行性和全身性骨骼肌疾病［1］。全球目前约有5000万人罹患肌少症，预计至2050年肌少症患病人数将高达5亿［2］。在中国老年男性和女性人群中，肌少症的患病率分别为14%和15%［3］。肌少症不仅能够增加老年人跌倒、功能下降和身体虚弱等不良后果的发生率，还会影响老年人的执行功能和生活质量，同样也增加了住院风险和住院期间的护理费用［4-7］。肌少症的发病机制可能与多种因素有关，如激素水平变化、营养不良、氧化应激、慢性炎症等［8-12］。

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE）是蛋白质、脂质或核酸等物质的游离氨基与还原糖的游离羰基经过缩合、重排、裂解和氧化修饰等一系列反应后形成的一类稳定糖基化产物［13］。血管、肌肉、骨骼等组织中的AGE累积不仅与轻度认知障碍、心血管疾病、骨质疏松症等疾病的慢性低度炎症状态有关，还与肌肉骨骼系统力学性能的降低有关［14-17］。近年来，有证据表明AGE与肌少症的发生和发展有着密切的联系，如在骨骼肌或血清中的AGE积累与肌肉质量和肌肉力量的下降有关［18-19］。AGE可以通过糖化交联导致骨骼肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）硬化、与AGE受体（receptor for AGE，RAGE）结合导致炎症和氧化应激，进而造成肌肉质量与肌肉力量的下降，可在肌少症的发生和发展中发挥重要作用［20-23］。本文对AGE在肌少症发病机制中的作用进行综述，以期为肌少症发病机制的探索以及肌少症的预防、康复和治疗等研究提供理论参考。

1  AGE及其受体

1.1  AGE

目前已经发现超过20种不同的AGE，如羧甲基赖氨酸和戊糖素等，根據AGE的来源可将其分为外源性AGE和内源性AGE，外源性AGE是指机体从外部摄入的AGE，常见来源为烟草和油炸食品，内源性AGE是指蛋白质、脂质或核酸等物质与还原糖在生理条件下通过美拉德反应或多元醇等途径生成的AGE［24-26］。AGE的测量方法主要有皮肤自体荧光法、酶联免疫吸附法以及高效液相色谱法等［27］。皮肤自体荧光法是一种可重复、非侵入性测量组织中荧光AGE含量的方法，能够代表AGE的长期水平；酶联免疫吸附法只能检测诸多AGE中的一种分子，且操作步骤繁杂；色谱分析法的特点则是高灵敏度、高分辨率与高效性，但成本较高；不同测定方法均各有优劣，目前尚无统一规范的测量方法［26-27］。

1.2  RAGE

RAGE是一种主要表达于固有免疫细胞表面的模式识别受体［24］。RAGE在成人肌纤维中通常不表达，但是在急性肌肉损伤、肌营养不良和癌症等恶病质状态下RAGE的表达会上调，特别是在骨骼肌发育和受伤后肌肉再生过程中，肌肉前体的活动依赖于RAGE信号的传递，所以RAGE的异常表达和激活可能是肌肉萎缩的一个标志，RAGE还能够影响成肌细胞的形态和运动，因此RAGE的信号传导对于肌肉的生长发育至关重要［23，29-31］。以往研究表明，AGE与RAGE结合介导AMPK下调，可通过Akt通路诱导糖尿病小鼠骨骼肌萎缩和功能障碍，RAGE还可通过多种配体如高迁移率族蛋白B1等激活细胞内信号转导级联，加快活性氧（reactive oxygen species，ROS）和炎症细胞因子的生成，介导氧化应激和炎症反应，造成内皮功能紊乱与肌细胞和卫星细胞的损失，诱导肌肉萎缩和肌生成障碍，进而加速肌少症的发生发展［23，28-29，32］。

2  AGE与肌少症及其诊断参数的相关性

在不同研究人群、不同测定方式情况下，不同类型的AGE与肌少症及其诊断参数（肌肉质量、肌肉力量和步行速度）的研究（表1）都证明了羧甲基赖氨酸与握力和步行速度显著相关［33-34］。有研究根据亚洲肌少症工作组2019共识的标准对肌少症进行诊断，并测定了中国中老年男性2型糖尿病患者血清戊糖素水平，结果表明血清戊糖素是肌少症的独立预测因素［35-36］。Waqas等［37］在一项针对2744名社区老年人的横断面研究发现，AGE与肌肉质量、握力和步行速度都呈独立负相关，并根据欧洲老年人肌少症诊断标准对肌少症进行诊断，发现AGE与肌少症患病率呈独立显著正相关。Egawa等［38］证明，与喂食低AGE饮食的小鼠相比，接受高AGE饮食喂养小鼠的肌肉质量、肌肉强度和抗疲劳性都会随着肌肉AGE水平的增加而下降。AGE的积累与肌肉质量和肌肉力量的下降具有一定的相关性，AGE可能是肌少症的生物标志物，在肌少症发病过程

中起着重要作用，但是AGE与肌少症的相关性研究大多数为横断面研究，现有的证据仍难以阐明二者间的因果关系［33-34，37，39-40］。

3  AGE在肌少症发病机制中的作用

目前的研究表明，AGE有可能通过几种不同的机制参与肌少症的发病过程，包括非酶糖化交联（图1）和与RAGE特异性结合导致炎症和氧化应激（图2）等途径［20-23］。

3.1  AGE通过糖化交联来诱发肌少症

糖基化是指蛋白质与糖基共价相连，形成不同糖基化修饰的糖蛋白［41］。糖化交联是指在非酶条件下，

AGE与蛋白质等大分子物质的官能团发生共价连接，导致蛋白质结构和功能改变的一种反应［42］。由于蛋白质周转速率会随着年龄的增长而降低，且胶原蛋白的寿命较长，所以AGE主要在胶原蛋白上优先积累，并产生生物效应，同时胶原蛋白中的精氨酸和赖氨酸也会促进胶原蛋白与AGE前体之间的反应，从而使得AGE的数量增多，浓度增加，使得胶原蛋白和AGE更容易发生糖化交联［43］。AGE的糖化交联主要通过骨骼肌ECM成分硬化、基底膜结构失调以及改变周围神经的能力和肌肉支配的速度等方式导致肌少症的发生和发展［20，33，51］。

基质金属蛋白酶是一类参与降解全身各种组织ECM的蛋白酶家族［44］。AGE的糖化交联降低了胶原蛋白对基质金属蛋白酶降解的敏感性，导致胶原蛋白的堆积，并使得通常较为柔软的骨骼肌ECM成分老化，降低了肌纤维的可塑性和弹性，增加了其发生损伤和萎缩的风险，并降低肌肉干细胞的增殖活性，进而通过降低肌肉的再生潜力来影响肌肉质量，同时骨骼肌ECM成分老化也能够影响肌肉力量的产生和传导，进而加速肌少症的发生和发展［20，45-47］。肌肉中过多的胶原蛋白沉积会导致纤维化，进而导致骨骼肌的结构和功能受损，促进肌少症的发生和发展［48-49］。因此，AGE的糖化交联能够加速骨骼肌ECM成分老化，逐渐导致骨骼肌质量丧失、骨骼肌功能和再生能力下降，从而参与肌少症的发生和发展。

基底膜中形成网状的Ⅳ型胶原结构是层粘连蛋白和其他细胞锚定蛋白的支架［50］。AGE的糖化交联能够降低细胞的黏附性，从而破坏层粘连蛋白与Ⅳ型胶原蛋白的组装，经AGE修饰的基底膜蛋白会导致基底膜结构失调，影响肌肉力量的生成和传导，同时还改变了肌肉干细胞应对损伤的方式，可加速肌少症的发生和发展［30，51］。

最近有研究报道，任何对肌肉内结缔组织的破坏（如AGE交联）都会极大地改变周围神经的能力和肌肉支配的速度，因此AGE的糖化交联可能会改变周围神经自身修复的能力，造成周围神经的再生速度变慢，直接导致

肌肉支配的速度改变，进而加速肌少症发生［33，53-54］。

3.2  AGE通过受体途径来诱发肌少症

AGE与RAGE结合后，激活由RAGE介导的细胞内信号传导，可以加快ROS的生成，持续激活核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB），并通过NF-κB刺激促炎调节剂和RAGE自身的表达，从而以正反馈机制来加剧炎症反应［29-30，55-56］。RAGE可以通过激活还原型

辅酶2来活化氧化应激，也可通过促进炎性细胞因子及趋化因子的轉录，调节细胞自噬和凋亡 ［22，57-58］。

骨骼肌通过控制蛋白质合成和降解的复杂信号网络的平衡来维持其质量和功能，从而形成生理水平的蛋白质。在肌肉萎缩时，这种平衡转向分解代谢状态，导致肌原纤维蛋白的分解，这是由于泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system，UPS）的激活和蛋白质合成的减少［57］。UPS是细胞内蛋白质降解的主要途径，用来降解错误折叠或未折叠蛋白。而AGE能够通过与骨骼肌细胞膜上的RAGE结合（简称为AGE-RAGE信号），并通过上调NF-κB的转录加剧炎症反应，增加循环ROS的数量，进一步激活UPS，过度激活的UPS能够促进骨骼肌蛋白质的分解，导致肌肉萎缩、肌肉质量下降，最终加速肌少症的发生发展［22，60］。

AGE-RAGE信号还能够刺激NF-κB的磷酸化，上调ECM基因（如I型胶原）和炎症细胞因子的表达，这样会导致内皮功能紊乱，肌细胞和卫星细胞的损失，进而诱导肌少症的发生［23，34，61］。AGE-RAGE信号还可上调P-38丝裂原活化蛋白激酶，而P-38丝裂原活化蛋白激酶信号的升高是破坏老年卫星细胞信号的一个因素，这表明AGE-RAGE信号与老年卫星细胞的损失之间具有相关性［62］。一项实验研究清楚地表明，AGE通过RAGE介导Akt信号通路的腺苷酸激活蛋白激酶来抑制糖尿病小鼠成肌细胞中的肌管形成，进而诱导肌肉萎缩和肌生成障碍，同时体外实验也证明AGE可以减小肌管直径，造成肌管萎缩，反之AGE抑制剂则可显著抑制肌肉萎缩和肌生成障碍［23］。此外，AGE与RAGE的结合和ROS的生成还会造成骨骼肌细胞膜修复受损，可能引起肌肉萎缩，进而导致肌肉质量的下降［63］。

4  总结与展望

在人口老龄化背景下，肌少症是老年人群急需解决的健康问题。AGE通过非酶糖化交联影响肌肉质量与肌肉力量、与RAGE结合导致肌肉萎缩和肌肉功能障碍，加速肌少症的发生发展，有可能成为肌少症的生物标志物。

由于缺乏标准化的AGE测量方法，目前研究方向主要探究在肌少症发生发展过程中单一AGE分子与肌少症诊断参数的关系，所以AGE的整体水平在肌少症发病中的作用仍需深入探讨。AGE与肌少症的相关性研究（特别是以肌少症为结局的研究）均为横断面研究，缺乏纵向队列研究，目前研究仍无法阐明AGE与肌少症具体作用机制与因果关系。尽管有研究支持AGE可能在肌少症发生过程中起着重要作用，但我们无法确定AGE与肌少症之间是伴随关系还是因果关系，因此，我们呼吁未来开展大规模队列研究，以探究不同AGE分子和AGE的整体水平在肌少症发病过程中的作用以及AGE与肌少症之间的相关性，从而阐明AGE与肌少症具体作用机制与因果关系。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张兴宇：参与研究选题，起草论文，对论文进行审阅和修订；郭琪：参与研究选题，对论文做出关键性修订；陈小雨：参与研究选题，对论文进行审阅和修订并同意対研究工作诚信负责

参  考  文  献

［1］Cruz-Jentoft AJ，Bahat G，Bauer J，et al.Sarcopenia：revised European consensus on definition and diagnosis［J］.Age Ageing，2019，48（1）：16-31.DOI：10.1093/ageing/afy169.

［2］刘娟，丁清清，周白瑜，等.中国老年人肌少症诊疗专家共识（2021）［J］.中华老年医学杂志，2021，40（8）：943-952.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.08.001.

［3］Ren X，Zhang X，He Q，et al.Prevalence of sarcopenia in Chinese community-dwelling elderly：a systematic review［J］.BMC Public Health，2022，22（1）：1702.DOI：10.1186/s12889-022-13909-z.

［4］Zhang XM，Dou QL，Zeng Y，et al.Sarcopenia as a predictor of mortality in women with breast cancer：a meta-analysis and systematic review［J］.BMC Cancer，2020，20（1）：172.DOI：10.1186/s12885-020-6645-6.

［5］Yeung SSY，Reijnierse EM，Pham VK，et al.Sarcopenia and its association with falls and fractures in older adults：a systematic review and meta-analysis［J］.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2019，10（3）：485-500.DOI：10.1002/jcsm.12411.

［6］Zhang XM，Zhang WW，Wang CH，et al.Sarcopenia as a predictor of hospitalization among older people：a systematic review and meta-analysis［J］.BMC Geriatr，2018，18（1）：188.DOI：10.1186/s12877-018-0878-0.

［7］Cawthon PM，Lui LY，Taylor BC，et al.Clinical definitions of sarcopenia and risk of hospitalization in community-dwelling older men：the osteoporotic fractures in men study［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2017，72（10）：1383-1389.DOI：10.1093/gerona/glw327.

［8］应瑞雪，艾李雅，章诗琪，等.2型糖尿病患者血清正常范围的甲状腺激素水平与肌少症的相关性研究［J］.国际内分泌代谢杂志，2022，42（2）：114-117.DOI：10.3760/cma.j.cn121383-20200307-03016.

［9］中华医学会老年医学分会，《中华老年医学杂志》编辑委员会.老年人肌少症口服营养补充中国专家共识（2019）［J］.中华老年医学杂志，2019，38（11）：1193-1197.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2019.11.001.

［10］Bernabeu-Wittel M，Gómez-Díaz R，González-Molina ，et al.Oxidative stress，telomere shortening，and apoptosis associated to sarcopenia and frailty in patients with multimorbidity［J］.J Clin Med，2020，9（8）：2669.DOI：10.3390/jcm9082669.

［11］Lopes KG，Farinatti P，Bottino DA，et al.Sarcopenia in the elderly versus microcirculation，inflammation status，and oxidative stress：a cross-sectional study［J］.Clin Hemorheol Microcirc，2022，80（2）：185-195.DOI：10.3233/ch-211202.

［12］付俊玲，穆志静，孙丽娜，等.老年住院2型糖尿病患者肌少癥与炎症因子关系的研究.［J］.中华糖尿病杂志，2023，15（1）：20-25.DOI：10.3760/cma.j.cn115791-20220530-00248.

［13］Pan S，Guan Y，Ma Y，et al.Advanced glycation end products correlate with breast cancer metastasis by activating RAGE/TLR4 signaling［J］.BMJ Open Diabetes Res Care，2022，10（2）：e002697.DOI：10.1136/bmjdrc-2021-002697.

［14］Igase M，Ohara M，Igase K，et al.Skin Autofluorescence examination as a diagnostic tool for mild cognitive impairment in healthy people［J］.J Alzheimers Dis，2017，55（4）：1481-1487.DOI：10.3233/jad-160917.

［15］Yamagishi SI.Role of advanced glycation endproduct（AGE）-receptor for advanced glycation endproduct（RAGE）axis in cardiovascular disease and its therapeutic intervention［J］.Circ J，2019，83（9）：1822-1828.DOI：10.1253/circj.CJ-19-0618.

［16］Ge W，Jie J，Yao J，et al.Advanced glycation end products promote osteoporosis by inducing ferroptosis in osteoblasts［J］.Mol Med Rep，2022，25（4）：140.DOI：10.3892/mmr.2022.12656.

［17］Suzuki A，Yabu A，Nakamura H.Advanced glycation end products in musculoskeletal system and disorders［J］.Methods，2022，203：179-186.DOI：10.1016/j.ymeth.2020.09.012.

［18］Tanaka K，Kanazawa I，Sugimoto T.Elevated serum pentosidine and decreased serum IGF-I levels are associated with loss of muscle mass in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124（3）：163-166.DOI：10.1055/s-0035-1565103.

［19］Dalal M，Ferrucci L，Sun K，et al.Elevated serum advanced glycation end products and poor grip strength in older community-dwelling women［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2009，64（1）：132-137.DOI：10.1093/gerona/gln018.

［20］Gillies AR，Lieber RL.Structure and function of the skeletal muscle extracellular matrix.［J］.Muscle Nerve，2011，44（3）：318-331.DOI：10.1002/mus.22094.

［21］Lacraz G，Rouleau AJ，Couture V，et al.Increased stiffness in aged skeletal muscle impairs muscle progenitor cell proliferative activity［J］.PLoS One，2015，10（8）：e0136217.DOI：10.1371/journal.pone.0136217.

［22］Bowen TS，Schuler G，Adams V.Skeletal muscle wasting in cachexia and sarcopenia：molecular pathophysiology and impact of exercise training［J］.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2015，6（3）：197-207.DOI：10.1002/jcsm.12043.

［23］Chiu CY，Yang RS，Sheu ML，et al.Advanced glycation end-products induce skeletal muscle atrophy and dysfunction in diabetic mice via a RAGE-mediated，AMPK-down-regulated，Akt pathway［J］.J Pathol，2016，238（3）：470-482.DOI：10.1002/path.4674.

［24］Azizian-Farsani F，Abedpoor N，Hasan Sheikhha M，et al.Receptor for advanced glycation end products acts as a fuel to colorectal cancer development［J］.Front Oncol，2020，10：552283.DOI：10.3389/fonc.2020.552283.

［25］Twarda-Clapa A，Olczak A，Biakowska AM，et al.Advanced glycation end-products（AGEs）：formation，chemistry，classification，receptors，and diseases related to AGEs［J］.Cells，2022，11（8）：1312.DOI：10.3390/cells11081312.

［26］喻佩.美拉德反應中羧甲基赖氨酸和羧乙基赖氨酸的形成及调控机理的研究［D］.广州：华南理工大学，2016.

［27］杨成会，崔芬，戚厚兴，等.皮肤晚期糖基化终末产物荧光检测在糖尿病中应用研究进展［J］.中华实用诊断与治疗杂志，2020，34（9）：967-969.DOI：10.13507/j.issn.1674-3474.2020.09.028.

［28］Shahab U，Ahmad MK，Mahdi AA，et al.The receptor for advanced glycation end products：a fuel to pancreatic cancer［J］.Semin Cancer Biol，2018，49：37-43.DOI：10.1016/j.semcancer.2017.07.010.

［29］Riuzzi F，Sorci G，Sagheddu R，et al.RAGE in the pathophysiology of skeletal muscle［J］.J Cachexia Sarcopenia Muscle，2018，9（7）：1213-1234.DOI：10.1002/jcsm.12350.

［30］Olson LC，Redden JT，Schwartz Z，et al.Advanced glycation end-products in skeletal muscle aging［J］.Bioengineering（Basel），2021，8（11）：168.DOI：10.3390/bioengineering8110168.

［31］Riuzzi F，Sorci G，Sagheddu R，et al.HMGB1-RAGE regulates muscle satellite cell homeostasis through p38-MAPK-and myogenin-dependent repression of Pax7 transcription［J］.J Cell Sci，2012，125（6）：1440-1454.DOI：10.1242/jcs.092163.

［32］张兴宇，郭琪，陈小雨.晚期糖基化终末产物与肌少症及其参数的研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2023，29（5）：758-764.DOI：10.3969/j.issn.1006-7108.2023.05.026.

［33］de la Maza MP，Uribarri J，Olivares D，et al.Weight increase is associated with skeletal muscle immunostaining for advanced glycation end products，receptor for advanced glycation end products，and oxidation injury［J］.Rejuvenation Res，2008，11（6）：1041-1048.DOI：10.1089/rej.2008.0786.

［34］Semba RD，Bandinelli S，Sun K，et al.Relationship of an advanced glycation end product，plasma carboxymethyl-lysine，with slow walking speed in older adults：the InCHIANTI study［J］.Eur J Appl Physiol，2010，108（1）：191-195.DOI：10.1007/s00421-009-1192-5.

［35］Zhang X，Liu J，Zhang Q，et al.Elevated serum pentosidine is independently associated with the high prevalence of sarcopenia in Chinese middle-aged and elderly men with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Investig，2021，12（11）：2054-2061.DOI：10.1111/jdi.13581.

［36］Chen LK，Woo J，Assantachai P，et al.Asian working group for sarcopenia：2019 consensus update on sarcopenia diagnosis and treatment［J］.J Am Med Dir Assoc，2020，21（3）：300-307.e2.DOI：10.1016/j.jamda.2019.12.012.

［37］Waqas K，Chen J，Trajanoska K，et al.Skin autofluorescence，a noninvasive biomarker for advanced glycation end-products，is associated with sarcopenia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2022，107（2）：e793-e803.DOI：10.1210/clinem/dgab632.

［38］Egawa T，Tsuda S，Goto A，et al.Potential involvement of dietary advanced glycation end products in impairment of skeletal muscle growth and muscle contractile function in mice［J］.Br J Nutr，2017，117（1）：21-29.DOI：10.1017/s0007114516004591.

［39］Sun K，Semba RD，Fried LP，et al.Elevated serum carboxymethyl-lysine，an advanced glycation end product，predicts severe walking disability in older women：the womens health and aging study I［J］.J Aging Res，2012，2012：586385.DOI：10.1155/2012/586385.

［40］Mori H，Kuroda A，Ishizu M，et al.Association of accumulated advanced glycation end-products with a high prevalence of sarcopenia and dynapenia in patients with type 2 diabetes［J］.J Diabetes Investig，2019，10（5）：1332-1340.DOI：10.1111/jdi.13014.

［41］鄒龙，杨爱明.胃黏膜病变中异常的黏蛋白表达及糖基化修饰［J］.中国医学科学院学报，2022，44（2）：294-298.DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.12945.

［42］许何丽，杨慧娟，宫婷婷，等.膳食晚期糖基化终末产物与不良健康结局的相关性［J］.中国医科大学学报，2023，52（1）：81-85.DOI：10.12007/j.issn.0258-4646.2023.01.016.

［43］Svensson RB，Smith ST，Moyer PJ，et al.Effects of maturation and advanced glycation on tensile mechanics of collagen fibrils from rat tail and achilles tendons［J］.Acta Biomater，2018，70：270-280.DOI：10.1016/j.actbio.2018.02.005.

［44］陳磊，文富强.晚期糖基化终末产物在纤维化中的作用机制［J］.西部医学，2008，3：643-645.DOI：10.3969/j.issn.1672-3511.2008.03.096.

［45］Lacraz G，Rouleau AJ，Couture V，et al.Increased stiffness in aged skeletal muscle impairs muscle progenitor cell proliferative activity［J］.PLoS One，2015，10（8）：e0136217.DOI：10.1371/journal.pone.0136217.

［46］Stearns-Reider KM，DAmore A，Beezhold K，et al.Aging of the skeletal muscle extracellular matrix drives a stem cell fibrogenic conversion［J］.Aging Cell，2017，16（3）：518-528.DOI：10.1111/acel.12578.

［47］Haus JM，Carrithers JA，Trappe SW，et al.Collagen，cross-linking，and advanced glycation end products in aging human skeletal muscle［J］.J Appl Physiol，2007，103（6）：2068-2076.DOI：10.1152/japplphysiol.00670.2007.

［48］Serrano AL，Mann CJ，Vidal B，et al.Cellular and molecular mechanisms regulating fibrosis in skeletal muscle repair and disease［J］.Curr Top Dev Biol，2011，96：167-201.DOI：10.1016/b978-0-12-385940-2.00007-3.

［49］Mann CJ，Perdiguero E，Kharraz Y，et al.Aberrant repair and fibrosis development in skeletal muscle［J］.Skelet Muscle，2011，1（1）：21.DOI：10.1186/2044-5040-1-21.

［50］Kiss AA，Somlyai-Popovics N，Kiss M，et al.Type IV collagen is essential for proper function of integrin-mediated adhesion in drosophila muscle fibers［J］.Int J Mol Sci，2019，20（20）：5124.DOI：10.3390/ijms20205124.

［51］Pastino AK，Greco TM，Mathias RA，et al.Stimulatory effects of advanced glycation endproducts（AGEs）on fibronectin matrix assembly［J］.Matrix Biol，2017，59：39-53.DOI：10.1016/j.matbio.2016.07.003.

［52］Yu WM，Yu H，Chen ZL.Laminins in peripheral nerve development and muscular dystrophy［J］.Mol Neurobiol，2007，35（3）：288-297.DOI：10.1007/s12035-007-0026-x.

［53］Tricaud N.Myelinating schwann cell polarity and mechanically-driven myelin sheath elongation［J］.Front Cell Neurosci，2018，11：414.DOI：10.3389/fncel.2017.00414.

［54］Gordon T.Peripheral nerve regeneration and muscle reinnervation［J］.Int J Mol Sci，2020，21（22）：8652.DOI：10.3390/ijms21228652.

［55］Chhipa AS，Borse SP，Baksi R，et al.Targeting receptors of advanced glycation end products（RAGE）：preventing diabetes induced cancer and diabetic complications［J］.Pathol Res Pract，2019，215（11）：152643.DOI：10.1016/j.prp.2019.152643.

［56］廖延年，黄骞，黎介寿.晚期糖基化终末产物受体在腹腔感染脓毒症中的研究进展［J］.医学研究生学报，2015，28（6）：656-660.DOI：10.16571/j.cnki.1008-8199.2015.06.006.

［57］Wautier MP，Chappey O，Corda S，et al.Activation of NADPH oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via RAGE［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，280（5）：E685-E694.DOI：10.1152/ajpendo.2001.280.5.E685.

［58］Daussin FN，Boulanger E，Lancel S.From mitochondria to sarcopenia：role of inflammaging and RAGE-ligand axis implication［J］.Exp Gerontol，2021，146：111247.DOI：10.1016/j.exger.2021.111247.

［59］Sandri M.Protein breakdown in muscle wasting：role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome［J］.Int J Biochem Cell Biol，2013，45（10）：2121-2129.DOI：10.1016/j.biocel.2013.04.023.

［60］丁凡，李文雄，張佳莉，等.糖尿病性肌少症发病机制和治疗靶点的研究进展［J］.中国临床药理学与治疗学，2019，24（12）：1428-1433.DOI：10.12092/j.issn.1009-2501.2019.12.016.

［61］Peng YQ，Kim JM，Park HS，et al.AGE-RAGE signal generates a specific NF-kappa B RelA “barcode” that directs collagen I expression［J］.Sci Rep，2016，6：18822.DOI：10.1038/srep18822.

［62］Bernet JD，Doles JD，Hall JK，et al.p38 MAPK signaling underlies a cell-autonomous loss of stem cell self-renewal in skeletal muscle of aged mice［J］.Nat Med，2014，20（3）：265-271.DOI：10.1038/nm.3465.

［63］Howard AC，McNeil AK，Xiong F，et al.A novel cellular defect in diabetes membrane repair failure［J］.Diabetes，2011，60（11）：3034-3043.DOI：10.2337/db11-0851.

（收稿日期：2023-02-08）