神经丝轻链蛋白与2型糖尿病认知功能障碍关系的研究进展

曹晴祎 田毅 王金浓

基金项目：国家自然科学基金（81660195）、海南省自然科学基金（821RC724）和海南省卫生健康行业科研项目（22A200301）

摘要：2型糖尿病（T2DM）代谢异常可造成中枢神经系统的损害，从而导致认知功能下降。神经丝轻链蛋白（NFL）作为神经元轴突损伤的血液标志物，与认知功能障碍发病显著相关，并受肾功能的影响，可通过炎症反应、血脑屏障的破坏、小胶质细胞和神经元的交互作用、Tau蛋白磷酸化等参与T2DM认知功能障碍的发生发展。本文将对NFL参与T2DM认知障碍发生发展的病理生理机制和NFL与T2DM肾功能的相关性进行综述，为早期诊断和治疗T2DM患者认知功能障碍提供依据。

关键词：2型糖尿病；认知功能障碍；神经丝轻链蛋白

中图分类号： R749.1  文献标识码： A  文章编号：1000-503X（2024）01-0098-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15517

Research Progress in the Relationship Between Neurofilament Light Chain Protein and Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus

CAO Qingyi，TIAN Yi，WANG Jinnong

Department of Anesthesiology，Affiliated Haikou Hospital，Central South University Xiangya School of Medicine，Haikou 570100，China

Corresponding author：TIAN Yi  Tel：13876826960，E-mail：tianyi1975@126.com

ABSTRACT：Metabolic abnormality in type 2 diabetes mellitus（T2DM）can cause damage to the central nervous system，leading to cognitive decline.Neurofilament light chain protein（NFL），as a blood marker of neuroaxonal injuries，is significantly associated with the onset of cognitive impairment and affected by the renal function.It can participate in the development of cognitive impairment in T2DM through inflammation，blood-brain barrier breakdown，interaction between microglia and neurons，and Tau protein phosphorylation.We reviewed the mechanism of the occurrence and development of NFL-involved cognitive impairment and the correlation between NFL and renal function in T2DM，hoping to provide a basis for early diagnosis and treatment of cognitive impairment in T2DM patients.

Key words：type 2 diabetes mellitus；cognitive impairment；neurofilament light chain protein

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：98-103

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種慢性代谢性疾病，可损害中枢神经系统微血管造成以记忆、视空间和执行功能损害为主的认知功能下降。急性血糖波动、高血糖、低血糖和胰岛素抵抗也是认知障碍的重要危险因素［1-2］。我国T2DM合并认知障碍的患者检出率高达43.2%，部分轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者最终可能发展为痴呆症患者，因此，临床上早筛查和早诊断将有助于预防和延缓T2DM患者认知功能障碍的病情进展［3-4］。研究证实，神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein，NFL）与多种导致认知功能障碍的神经系统疾病正相关，也是MCI进展为痴呆症的危险因素［5-8］。流行病学、临床和动物研究的证据已经表明T2DM和神经退行性病变之间呈现显著正相关，NFL可能成为T2DM恶化和神经退行性病变严重程度的标志物，而糖尿病合并认知障碍与神经退行性病变具有相似的病理过程，因此NFL在糖尿病认知障碍发病中也有重要地位［9-11］。同理作为常见的糖尿病微血管并发症，糖尿病肾病与NFL也有一定相关性。本文将对NFL参与T2DM认知障碍发生的病理生理机制和NFL与T2DM肾功能的相关性进行综述，为NFL用作T2DM认知障碍的早期识别工具提供证据支持。

1  NFL的概述

NFL是有髓神经元轴突细胞骨架的主要成分，有助于保持神经元结构的稳定性。已有研究表明，NFL可作为多种神经轴突疾病的分子标志物，如多发性硬化症、阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和创伤性脑损伤等［12］。2023年，美国进行的一项国家健康和营养检查调查显示，糖尿病患者的血清NFL水平高于非糖尿病患者，在瑞士心房颤动队列研究的横断面分析中，有糖尿病史的患者血清NFL水平升高了26.8%，推测糖尿病会引起神经元损伤，由此可见，血液NFL水平可能成为糖尿病合并认知障碍与神经退行性病变严重程度的标志［13-14］。Kern等［15］的试验证实，脑脊液NFL水平升高可导致大脑皮质和皮质下萎缩，从而致使患者认知功能下降。Thota等［16］的研究首次报道了血浆NFL水平与糖尿病恶化的血糖水平之间的关系，不仅发现了T2DM患者的NFL水平升高，而且血浆NFL水平与空腹血糖呈正相关（r=0.2824，P=0.0032）。2022年日本学者的一项研究也证实了血浆NFL水平与糖尿病患者的轻度认知能力下降有关［17］。正常情况下，仅少量NFL释放至细胞外液，但在神经炎症、神经退行性变、创伤或血管性损伤等引起轴突损伤时，NFL可从轴突中急剧释放至脑脊液和血液中，且NFL在脑脊液和血液中的浓度正相关（β=0.589，P＜0.001）［12］。Disanto等［6］报道，多发性硬化组患者血清中位NFL值（35.9pg/mL）比脑脊液中位NFL值（1521.1pg/mL）低42倍，但脑脊液NFL水平和血清NFL水平之间存在很强的正相关，试验证实脑脊液NFL水平增加10%可导致血清NFL水平增加5.9%。自2016年单分子阵列（single molecule array，SiMoA）技术用于NFL检测以来，研究人员能够在外周血中准确检测到NFL［18］。Altmann等［19］的研究表明血浆NFL的平均浓度比血清低10%，尽管血液中NFL含量低，但相对于脑脊液NFL来说，血液NFL更易于获取，且患者配合度高，可通过超灵敏技术（如SiMoA技术）检出，因此血液NFL检测也具备早期识别糖尿病认知功能障碍的可操作性。

2  NFL与T2DM肾功能的相关性

我国有20%～40％的T2DM患者伴有糖尿病肾病，是主要的糖尿病微血管并发症之一，也是慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因。有研究发现，慢性肾脏病和终末期肾病患者较正常人群更易发生痴呆症，特别是终末期肾病患者认知障碍的发生率高达43.7%，高于普通人群（19%）［20-22］，并且老年糖尿病肾病患者多合并认知功能障碍，这与脑实质细胞损伤有关，也严重影响患者生活质量及预后［23］。有关NFL与肾功能之间的联系，2019年，Korley等［24］报道了在一组平均年龄为62.8岁的T2DM患者中，肾小球滤过率<60mL·min-1·（1.73 m2）-1的受试者血清NFL水平是正常受试者的8倍，表明NFL水平增高与肾小球滤过率降低密切相关。2020年日本的一项对43例健康体检者和188例糖尿病患者2个不同人群的横断面研究显示，每组中血液NFL与血清肌酐水平之间存在显著相关性（r=0.56，95%CI：0.45～0.65， P<0.0001），提示血液NFL水平可能与肾功能受损呈正相关［25］。随后的2项研究与上述研究发现一致，也证明了血清NFL水平的升高与患者的肾功能受损有关（β=0.376，P<0.001；r=-0.492；P＜0.001）［26-27］。

肾脏功能如何影响血清NFL浓度有3种解释：（1）血清中的NFL可能会通过肾脏清除，血清NFL水平受肾功能影响，因此肾功能不全时，血清NFL水平会升高，同时当肾功能不全时，由于NFL清除能力也随之下降，可能会高估认知障碍伴肾功能不全患者的神经轴索损伤程度；（2）肾功能不全不仅会阻碍NFL的清除，还会导致肾脏合成促红细胞生成素和维生素D减少，神经失去保护物质，从而易造成神经元损伤［25，28-29］；（3）因神经元损伤或NFL代谢产生的NFL片段可以在肾小球被过滤，所以肾功能不全可能导致这些片段的积累，继而在血液中被NFL抗体识别，影响血清NFL浓度［27］。虽然肾功能影响血液NFL浓度的机制仍需要进一步的研究，但分析血液NFL浓度时应考虑慢性肾脏疾病对血液NFL水平的影响。

3  NFL高水平与糖尿病认知功能障碍的相关机制

3.1  炎症反应

T2DM是慢性代谢性疾病，其所引起的炎癥反应是导致认知障碍的重要因素之一。长期高血糖可直接促进炎症因子释放，破坏血脑屏障完整性，不仅引起外周慢性炎症，还可促使毒性物质及代谢产物进入脑组织，造成海马紧密连接蛋白表达减少，并激活大脑星形胶质细胞及小胶质细胞分泌炎症因子，最终导致神经炎症［30］。NFL又被称为神经系统的C反应蛋白，与炎症因子之间有密切的关系，而炎症因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白细胞介素（interleukin，IL）-1β在认知障碍发生发展中具有重要的病理生理作用［31-35］。Lu等［31］观察到肌萎缩性侧索硬化症患者血浆NFL和TNF-α水平呈正相关。Chen等［32］的一项病例对照试验结果显示，重度抑郁症患者NFL水平与TNF-α的对数转换水平呈正相关（P=0.004），且高水平的NFL和TNF-α与执行功能障碍正相关。Kita等［33］在中线流体冲击大鼠模型中研究了TNF-α对轴突损伤的影响，证明TNF-α可直接诱导原发性脱髓鞘和少突胶质细胞凋亡，促使迟发性轴突损伤的形成，导致认知障碍发生发展。这些研究表明，NFL水平的升高预示着TNF-α的释放增加，可导致认知功能障碍发生发展。Rempel等［34］利用人脑聚合培养，证明了小胶质细胞分泌的炎症因子IL-1β可诱导NFL水平的增高，从而破坏神经元功能，由此可见，NFL与炎症因子之间紧密相关，二者可导致神经轴突损伤和神经炎症，进而引起神经退行性疾病的发生。梁军利等［35］在NFL和炎症细胞因子对临床孤立综合征（单次发作的中枢神经系统脱髓鞘疾病）复发的预测价值研究中未发现NFL与辅助性T细胞17相关炎症因子如IL-23、IL-21、IL-22、转化生长因子-β、IL-6等之间的关系，因此，未来有必要对不同的中枢神经系统相关疾病和炎症因子进行横断面及前瞻性研究，以阐明NFL和炎症因子在认知功能障碍疾病病理过程之间的关系。

3.2  血脑屏障的破坏

血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，以及由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，可调节血液和大脑之间物质的转移，从而维持稳态。血脑屏障的损伤是导致糖尿病脑病的关键因素之一，T2DM患者的高血糖可导致脑内皮结构完整性和运输功能的损伤，从而破坏血脑屏障［36］。糖尿病患者长期高血糖状态也可导致缺血性脑血管病发生率增加，一项长期前瞻性研究随访显示，NFL水平的升高与亚临床缺血性血管疾病相关，脑血管缺血可导致神经元细胞死亡，脑神经骨架蛋白NFL可通过受损的血脑屏障释放到血液中，从而检测到血液NFL水平升高，由此可见，血液NFL水平的升高可提示糖尿病患者血脑屏障破坏，帮助临床医师识别并发认知功能障碍的糖尿病患者，从而在临床实践中做出个性化的治疗决策［24，30］。

3.3  小胶质细胞和神经元的交互作用

小胶质细胞是中枢神经系统中普遍存在的细胞，在中枢神经系统中发挥着重要的免疫、监测和保护作用，同时也参与了糖尿病认知功能障碍的发生［30，37］。T2DM急性期血糖波动可能是通过介导胰岛素信号传导，引起神经元、血管损伤和神经毒性及渗透压变化，造成血脑屏障的损害，从而激活小胶质细胞［38］。活化的小胶质细胞主要通过丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和核因子-κB途径参与神经炎症过程和加剧体内氧化应激反应，从而导致脑神经损伤，加速糖尿病患者认知功能障碍疾病发生［1］。有研究表明，在多发性硬化症动物模型中，脑脊液NFL水平升高，会启动小胶质细胞包围吞噬NFL，激活后续小胶质细胞清除过程，进一步导致小胶质细胞的增殖和免疫功能紊乱，增强神经元膜脂质过氧化损伤，从而导致认知功能障碍［39］。在中枢神经系统中，铁主要储存在小胶质细胞内，并受铁蛋白重链的调节，铁蛋白重链是细胞内铁储存蛋白，同时也是一种损伤神经元细胞膜的氧化因子，铁蛋白重链的增加也可导致认知功能障碍［40-41］。有研究者用不同浓度的NFL处理小胶质细胞后发现，培养基中含铁蛋白重链的外泌体数量增加，表明NFL可通过调控铁蛋白重链信号通路，增加含铁蛋白重链的外泌体数量，造成神经元膜氧化损伤，从而导致认知功能障碍［41］。NFL和小胶质细胞之间的这种关系可能是NFL作为神经退行性变性疾病生物标志物的基础，厘清NFL和小胶质细胞相互作用的过程有助于探索糖尿病导致神经损伤的新机制，为糖尿病认知功能障碍的发生发展提供新的理解。

3.4  Tau蛋白磷酸化

Tau是神經元中主要的微管相关蛋白，参与组成微管结构，支持细胞内囊泡的轴突运输，在AD患者中，Tau蛋白会过度磷酸化，不再与微管结合，形成神经原纤维缠结，从而破坏了细胞骨架，损害了轴浆流动，释放出NFL，导致神经元死亡，临床表现为认知功能障碍［36］。NFL是神经元轴突细胞骨架的主要成分，可保持神经元结构稳定，在AD患者中，中枢神经系统发生退行性改变，可引起NFL水平的升高，造成神经元结构不稳定，预示着脑白质损害，导致认知功能衰退的速度加快［42］。神经炎症可促使糖尿病患者大脑内淀粉样蛋白β沉积和Tau蛋白过度磷酸化，参与认知功能下降的发生发展［43］。高血糖状态也可导致海马中Tau蛋白过度磷酸化，加剧中风后的认知缺陷［44］。NFL和Tau蛋白二者之间可能存在相互作用，Mattsson等［45］研究人员纳入了180例散发性AD，197例MCI和193例非认知障碍患者，使用SiMoA技术检测血清NFL浓度，同时也检测脑脊液中磷酸化Tau蛋白浓度和总Tau蛋白浓度，结果显示，AD组和MCI组的血清NFL浓度均显著高于非认知障碍对照组，血清NFL浓度与高度磷酸化Tau蛋白浓度和总Tau蛋白浓度正相关。Zetterberg等［46］也通过临床试验研究证实，AD患者脑脊液中NFL浓度与脑脊液中Tau蛋白浓度呈正相关，且不受淀粉样蛋白β蛋白浓度的影响。结合T2DM患者神经炎症与高血糖均导致Tau蛋白磷酸化，NFL水平的升高与Tau蛋白的磷酸化之间的关系更值得进一步研究，这一发现为NFL作为T2DM认知障碍病情进展的标志物提供基础。

4  结语

随着我国老年人糖尿病患病率的不断增加，其引发的认知功能障碍并发症给医疗保健系统和个人带来严重经济负担。通过生物标志物（如NFL、Tau蛋白等）对MCI进行个体化识别，实施早期干预有助于改善老年人健康状况，进而降低认知功能障碍及其他严重并发症的发生率。SiMoA技术可在血液中准确地检测痕量NFL，其水平增高与患者肾功能不全呈正相关，NFL可通过炎症反应、血脑屏障的破坏、小胶质细胞的激活、Tau蛋白磷酸化等机制参与认知障碍发病，对诊断T2DM中枢神经系统轴突病变有重要的参考意义，有望成为早期识别并干预糖尿病认知功能障碍的重要生物因子。总之，对糖尿病患者的血液NFL浓度予以重视，控制血糖波动，降低认知障碍发病率，将有效延缓糖尿病的疾病进程，从而使患者获益。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  所有作者都参与文章选题、设计；曹晴祎：文献搜集、筛选工作；曹晴祎、王金浓：起草论文，按编辑部的修改意见进行核修，对学术问题进行解答；曹晴祎、田毅：对重要学术性内容做出关键性修订，对文稿做最终审阅和定稿并同意对研究工作诚信负责

参  考  文  献

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（收稿日期：2023-02-03）