骨质疏松症易感基因多态性在广西壮族人群中的研究进展

黄思雨 叶广彬 何钰佳 宾晓芸 周敏 黄秀峰

基金项目：国家自然科学基金（32060208）、广西自然科学基金（2017GXNSFAA198101）和广西高校中青年教师基础能力提升项目（2022KY0541）

摘要：本文旨在对广西壮族群体中骨质疏松症（OP）易感基因多态性的研究进行系统总结和阐述，包括维生素D受体、雌激素受体、降钙素受体、脂联素基因及其他与OP相关的基因多态性。在壮族与其他不同种族或民族间，对基因型和等位基因分布频率进行差异性比较分析，以此厘清壮族现有的可能与OP相关的基因，以及与壮族OP相关的基因多态性，为少数民族OP易感基因的研究提供一个代表性的解决方案。

关键词：少数民族；骨质疏松症；基因多态性

中图分类号： R322  文献标识码： A  文章编号：1000-503X（2024）01-0082-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15501

Progress in Gene Polymorphisms Associated With Osteoporosis Susceptibility in Zhuang Ethnic Group in Guangxi

HUANG Siyu1，YE Guangbin1，HE Yujia1，BIN Xiaoyun1，ZHOU Min2，HUANG Xiufeng1

1School of Basic Medical Sciences，2School of Public Health and Management，YouJiang Medical University for Nationalities，Baise，Guangxi 533000，China

Corresponding author：HUANG Xiufeng  Tel：028-85423046，E-mail：hxflcw@163.com

ABSTRACT：The purpose of this paper is to systematically summarize the gene polymorphisms associated with osteoporosis（OP）susceptibility in Zhuang ethnic group in Guangxi.These genes mainly encode vitamin D receptor，estrogen receptor，calcitonin receptor，and adiponectin.The genotype and allele distribution frequency were compared between Zhuang ethnic group and other ethnic groups，which can clarify the existing genes and the potential gene polymorphism associated with OP in Zhuang ethnic group.The findings provide a representative solution for the subsequent research on the genes associated with OP susceptibility in ethnic minorities.

Key words：ethnic minorities；osteoporosis；gene polymorphism

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：82-87

骨質疏松症（osteoporosis，OP）是一种隐匿性起病、骨矿物含量低下和骨微结构退化为特征的全身骨代谢障碍疾病，临床上表现为疼痛、脊柱变形和骨折［1］。有研究表明，截至2021年，中国老年人OP患病率达37.7%，且相对于中国北方地区，南方地区患病率居高［2］。OP的预防和治疗关键是预防骨折，值得注意的是年龄、种族、性别、体成分、生化指标、骨密度（bone mineral density，BMD）、遗传和环境等因素也会影响原发性OP的发生和进展［3］。广西是一个少数民族聚居地区，具有丰富的遗传学资源，已有研究证实不同民族在体质和遗传学等方面均存在显著差异，包括不同民族的体型和体质发育特征、BMD和OP患病率、OP易感基因的单核苷酸多态性之间的差异。壮族是中国人口最多的少数民族，广西的壮族人口占全国壮族人口的90%以上，因此与其他少数民族相比，广西壮族人群的OP易感基因研究更加深入和广泛［4］。总之，了解壮族BMD的遗传变异特点，可以更好地了解OP发生的分子机制，从而找到更精确的治疗靶点，为携带疾病易感性位点的壮族人群提供更好的个性化防治策略，这也将有助于改善治疗效果，减轻OP患者的痛苦，并提高生活质量。

1  维生素D受体基因

维生素D和降钙素是调节钙磷代谢的主要激素，对维持机体钙磷平衡和调节骨代谢起着重要作用［5］。维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）介导维生素D及其活性形式1，25（OH）2D3发挥其生物学效应，参与骨矿化，维持钙稳态和骨重建的正常进行。VDR基因位于12号染色体上（12q13-14），目前主要研究集中于4个多态性位点：第Ⅷ内含子上的ApaI位点、BsmI酶切位点，第Ⅸ外显子上的Taq位点I和在转录起始部的FokI酶切位点，但由于不同位点对相同人群的骨生理参数调节有显著差异，且种族、地域和研究方法的差异又造成研究呈现不同结果，因此在国内外的研究中各位点对OP的影响暂无定论［6］。

朱敏嘉等［7］发现VDR基因BsmⅠ酶切位点的纯合子BB基因型可能是广西壮、汉两族妇女绝经后OP的危险因素。方志峰［8］在18岁至70岁的广西壮族和汉族人群中指出ApaⅠ AA基因型可能为广西壮汉族OP的易感基因型。值得注意的是上面两项研究中VDR基因在壮、汉族之间的分布并无统计学差异，广西壮族居住地人群内部流动性大，基因交流较频繁，因此同区域的壮、汉族人群可能在遗传上存在较高的一致性。周敏等［9］在广西壮族中老年人中发现只有FokI（rs2228570）位点与壮族骨量减少有关，GG基因型是壮族中老年人骨量减少的危险因素。Chen等［10］也支持FokI（rs2228570）位点与低骨量的相关性。VDR基因各位点对不同部位的BMD调控差异明显，如亚洲绝经后妇女ApaI多态性、FokI多态性与腰椎和股骨颈BMD相关，而TaqI多态性只与腰椎BMD相关［11］。多项研究证实了VDR基因多态性与种族人群的BMD及OP存在相关性，且VDR基因在内的多数基因的遗传变异可能会在年龄的早期就开始影响BMD，在峰值骨量形成以后影响更为显著，因此壮族人群中老年人OP易感基因的探索和中青年骨骼异常的提前筛查和干预，会对减少后期的骨质流失具有长远的价值［12-16］。

2  雌激素受体基因

雌激素与受体结合后可在骨重建中发挥重要作用，雌激素受体（estrogen receptor，ER）包括ERα和ERβ两种亚型，两种亚型不同的配体结合域可与雌激素结合形成复合物二聚体，具有不同调节基因转录的活性，并由此介导发挥生物学作用，最终表现出的临床作用也不相同。ERα基因位于人染色体6q24-27上，其基因多态性研究主要集中在位点PvuⅡ、XbaⅠ和启动子区域的TA重复序列，ERβ基因多态性研究主要集中在位点RsaⅠ、A1uⅠ和第5内含子的CA重复序列等位点，在小鼠实验中，发现骨细胞ER基因多态性可通过完全不同的机制来调节雄性和雌性小鼠的骨转换［17-18］。

国内外对于ER的研究多集中在年龄依赖性雌激素下降的女性群体中，在研究不同ER基因多态性对广西壮族绝经后妇女影响过程中发现，广西壮族绝经后妇女的ERα基因PvuⅡ位点的P等位基因和ERβ基因RsaI位点的r等位基因的携带者更易患绝经后OP［19-21］。陈文成等［22］指出，156例平均年龄为93岁的巴马壮族长寿老人中位点RsaI多态性有较低的基因型突变频率。有研究发现随着年龄的增长，骨髓样细胞和骨细胞中其他几种主要衰老相关分泌表型成分的表达水平显著升高，其中一种成分是白细胞介素-6，可加速骨髓样细胞和骨细胞的衰老进程［23］。而雌激素可以抑制成骨细胞中白细胞介素-6的合成，影响白细胞介素-6的细胞内信号转导，从而调节其骨吸收活性。对于绝经后的妇女，雌激素水平的下降可能会激活白细胞介素-6的表达升高，导致骨吸收增强，加速骨细胞的衰老进程，故推测OP的发生和进展与ER基因变异和衰老相关分泌表型存在直接或间接的联系［24］。ER基因各位点的基因型和等位基因的频率分布在同区域不同种族间，如广西的壮族和汉族，贵州地区的苗族和汉族没有显著性差异，说明同区域不同种族人群在OP的发病上有相似的遗传背景，且由于生活习性的趋同，基因在同区域不同种族间骨质变化上的差异也不明显［25-26］。

3  降鈣素受体基因

降钙素作为破骨细胞活性的选择性抑制剂，可通过与破骨细胞膜上的受体结合来抑制破骨细胞的增殖分化和钙磷的重吸收，使血清钙水平下降。降钙素受体（calcitonin receptor，CTR）基因位于染色体7q21.3上，其多态性是位点第1377个核苷酸序列的C突变为T，可导致相应蛋白结构中的脯氨酸（CCG）突变为亮氨酸（CTG），从而产生三种基因型：纯合子CC、TT和杂合子TC基因型。CTR基因多态性位点在壮族与不同地区民族间的基因型和等位基因频率分布差异明显，其中壮族人群T等位基因频率较高（广西壮族26.1%、上海汉族8.9%、甘肃藏族12.9%），研究显示，携带TC型和T等位基因的人群发生OP的风险较携带CC型和C等位基因的人高，由此可以推断，CTR基因单核苷酸多态性位点的突变对壮族人群的OP发病机制的影响相比其他民族更为显著［8，27-29］。

徐梦圆等［30］研究指出亚洲人CTR基因多态性位点rs1801197与OP无相关性。多数地区人群的研究也均未发现CTR基因多态性与BMD或OP间有统计学意义上的差异［27-31］。尽管方志峰［8］发现广西地区壮族和汉族一般人群中CTR基因型和等位基因频率的分布上差异有统计学意义，但该研究还存在一些问题：（1）壮族基因型样本较少，研究结果没有代表性；（2）ER基因和CTR基因之间存在交互作用，可能共同参与骨量平衡的调节和控制，但调控机制仍不清晰。因此还需要扩大壮族基因型样本和进一步探索ER基因和CTR基因之间交互作用的机制，保证骨量变化数据质量，才能准确地得到更有说服力的结论。

4  脂联素基因

脂肪因子被认为是骨-脂肪组织相互作用的重要组成部分，脂联素和瘦素作为脂肪分泌的细胞因子，在能量稳态和食欲中发挥关键作用。众所周知B细胞核因子-κB光链增强子信号通路参与了OP的调控，且与炎症反应密切相关，而脂联素和瘦素可抑制骨吸收相关的炎症，减少低骨量的发生［32-33］。人类脂联素基因仅在脂肪组织中表达，脂联素基因的单核苷酸多态性可能影响个体脂联素的合成、分泌或代谢过程，从而导致个体脂联素水平之间的差异。脂联素基因位于染色体3q27.3上，包括3个外显子和2个内含子，脂联素基因的部分多态性已证明与肥胖、糖尿病和动脉硬化等有关［34-35］。

王金花等［36］对广西壮族中老年人群的脂联素基因多态性研究发现：（1）脂联素基因多态性位点rs1063539G/C的CG基因型是壮族女性BMD降低的危险因素；（2）脂联素基因多态性位点rs3774261A/G的AA基因型是壮族男性骨量减少的危险因素。周庆辉等［37］的研究支持了王金花等有关壮族女性研究结论，同时指出脂联素基因多态性位点rs710445A/G的GG基因型可能会增加壮族女性绝经后OP的风险。壮族女性的研究结果与广西仫佬族群体一致，且壮族和仫佬族各位点的基因型和等位基因频率分布也相似。Zhou等［38］研究指出脂联素基因多态性位点rs266729C/G的GC基因型是仫佬族发生骨质减少的危险因素。同时有研究显示东亚人和印度人在脂联素基因型和等位基因频率上有显著差异［39］。Sandhu等［40］发现印度北部人群脂联素基因多态性位点rs1501299G/T的G等位基因携带者有较低的跟骨BMD值。Kim等［41］早期已证明脂联素基因多态性位点rs1501299也是预测韩国绝经后妇女椎体骨折风险的危险因素。

5  其他基因与壮族OP的相关性

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）可以促进成骨细胞生成，抑制破骨细胞，在骨折愈合和软骨发育中起到决定性的作用。碱性FGF（简称bFGF或FGF-2）作为FGF的原型成员之一，林朝文等［42］研究得出广西百色地区壮族人bFGF基因多态性位点rs308379T/A的基因型和等位基因频率分布具有性别差异，且与欧洲人、非洲人、北京汉族、日本东京人的基因型和等位基因频率分布上具有种族差异，其中bFGF基因多态性位点rs308379T/A的TT型可能与壮族女性BMD降低有关；第一内含子多态性位点rs308442A/T的遗传型对壮族男性BMD具有保护作用，与TT基因型相比，TA基因型可能是壮族男性BMD的危险因素。Bin等［43］研究支持了bFGF基因多态性位点rs308442的TA基因型是壮族人群OP的危险因素的观点，却发现bFGF基因多态性位点rs308379在正常骨量组、骨质减少组和OP组间没有显著性差异，这说明bFGF基因多态性位点rs308379与壮族女性发生骨量减少相关，但对于其发展成为OP致病基因的作用微弱或忽略不计。多项研究发现bFGF基因多态性位点rs308442既可以调控BMD的变化，还能在脂肪量的形成中发挥作用［44］。

膜型基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14是一种由MMP-14基因编码的与细胞膜结合的蛋白酶，可在骨、脂肪等组织以及肿瘤浸润、血管生成等生理病理的蛋白质水解及细胞外重构过程中发挥重要作用。MMP-14基因位于染色体14q11.2上，多项研究发现MMP-14基因敲除的小鼠出现了多种组织功能和器官的受损现象，在MMP-14基因缺陷的小鼠中，未矿化的胶原基质无法得到有效的降解和重塑，可导致骨骼和结缔组织的发育受到阻碍，出现骨骼生长缓慢、骨质脆弱、易骨折和甚至骨骼畸形等问题。这些研究证明了MMP-14在骨骼及骨骼外结缔组织生长发育过程中可通过溶解骨细胞外基质中的主要成分Ⅰ型胶原来重塑骨组织［45］。周庆辉等［46］对广西壮族人群的MMP-14基因研究得出rs1003349G/T和rs2236303C/T位点的单倍型G-C和T-C能增加男性OP发病风险，rs3751488A/G位点的AA基因型、rs1003349位点的GG基因型和rs743257C/T的CC、CT基因型则可能是壮族绝经后女性OP的危险因素。研究人员在破骨细胞分化的过程中，发现MMP-14和MMP-9基因上调，且在体内或体外这两种蛋白酶还可以产生协同作用，延缓破骨细胞的骨吸收，这无疑是为临床干预病理性骨吸收疾病提供了新的靶点［47］。

6  总结

基因与骨转换、BMD和骨质疏松性骨折风险的标志物之间存在着复杂多样的相关性，VDR基因突变可导致壮族人群的BMD降低，性别和BMD测量位置也会对BMD产生影响，不同年龄段壮族人群中的ER基因多态性对BMD的影响也存在差异，值得注意的是，女性的ER基因突变对BMD的影响可能比男性更显著。CTR基因多态性位点在壮族和汉族间基因型和等位基因频率分布存在差异，但与BMD和OP之间的关系仍不明确，还需要扩大样本规模进行深入研究。在壮族群体中验证过的其他基因如脂联素基因、bFGF基因和MMP-14基因等，也有可能存在与BMD和OP的相关性。广西壮族和仫佬族是中国南方地区的两个主要少数民族，尽管存在遗传差异，但两个族群在脂联素基因多态性分布方面显示出相似性，这意味着两个族群之间可能存在共同的遗传演化历史或遗传交流。

综上所述，基因突变对壮族人群的BMD和OP产生了复杂而重要的影响，但由于少数民族遗传数据的收集难度较大，相关研究稀缺，部分研究存在样本量小、缺乏标准化研究表型、基因分型和目标基因有限等问题，在广西各少数民族OP易感基因的验证和探索中，二者间的关系还需从全基因组关联研究，到单倍型的验证，从基因转录水平，到蛋白层面的表观遗传学实验的支持，保证数据的质量，进一步扩充样本，才能得出更有说服力的结论。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  黄思雨：调研整理文献，初稿写作，修订论文，定稿；叶广彬：参与提出研究选题，设计论文框架，指导修订，终审论文；何钰佳：查阅文献，修订论文；宾晓芸：参与研究概念及专业知识的解释，指导修订；周敏：数据统计分析指导；黄秀峰：指导性支持，终审论文并同意对研究工作诚信负责

参  考  文  献

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（收稿日期：2023-01-17）