基于MRI分析阿尔茨海默病大尺度脑网络研究进展

韩英妹 李一杰 张衡 吕静 张仪 乔英博 林楠 徐慧勇 王丰

1黑龙江中医药大学研究生院 （哈尔滨 150040）；2黑龙江中医药大学附属第一医院CT磁共振科 （哈尔滨 150040）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）起病隐匿且缓慢，早期无明显症状，晚期可出现明显的认知障碍，是我国老年期痴呆的最常见原因。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有无创、无辐射、软组织分辨率高及多参数成像等特点，其影像学特征已成为辅助AD诊断有力且客观的标准，并成为近年来AD临床研究的热点。然而，基于功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）研究AD时，仅关注单一维度的脑部成像往往会忽略大脑不同脑区之间相互作用，而脑网络研究角度不仅能反映不同脑区电生理活动特征，还可量化脑区相互耦合情况，总之，该领域的研究非常具有前沿性。目前AD脑网络分析相关综述主要有多模态影像学研究、特定网络（默认网络、额顶叶控制系统）磁共振成像研究、脑网络拓扑属性研究。而试验性研究除以上提及还有特定成像技术研究AD脑网络（结构网络、功能网络、代谢网络等等）或两种技术两两联合分析AD脑网络。本综述以脑网络视角出发，从结构网络、功能网络以及节点、模块、功能影响特征分析AD，寻找AD影像特征和影像标志物，为即将从事该领域的科研工作者提供参考。

1 结构网络分析

结构网络分析主要通过结构磁共振成像（structural MRI，sMRI）和磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）扫描得到的灰质厚度宏观结构和脑白质纤维束微观结构进行分析。白质结构网络是由大脑神经元白质纤维束相互交叉连接而成。

1.1 结构磁共振成像对AD的研究AD基于sMRI图像病理特征早期为内侧颞叶（内侧嗅区和海马）萎缩，随后其他脑区萎缩的演变历程。sMRI主要通过分析图像灰度值、图像形态学特征等信息构建结构网络。研究［1］发现基于脑表面形态复杂性测量更符合AD认知能力下降过程研究，相关性更高。KRESS等［2］提出AD-NeuroScore新型sMRI指标，以ADNI数据集受试者为检测对象，揭示该指标与AD诊断和严重程度评分具有显著相关性，且其诊断性能优于AD研究广泛使用的sMRI图像指标-海马体积（hippocampal volume，AHV）。

当前基于深度学习模型sMRI研究逐渐出现在AD影像学研究领域中，集中于深度学习模型和传统机器学习方法的联合应用或比较研究，或特定模型预测AD研究。sMRI成为AD分类、预测和诊断主要手段之一。基于ROI轮廓子带能量特征［3］，基于灰质体积和侧向化指数特征［4］，基于sMRI图像皮质厚度分析［5］，在传统机器学习分类器下均有效提高AD分类和预测性能。

然而深度学习基础模型最常见同时应用最广泛的是三维（3D）卷积神经网络（convolutional neu⁃ral networks，CNN）［6］，并构建新架构模型。如分层全卷积网络模型［7］、sMRI上广义卷积神经网络模型以及功能MRI U型图卷积神经网络［8］。构建能利用空间和时间变化信息直接处理4D fMRI数据的4D深度学习模型（C3d-LSTM），充分提取fMRI图像时空特性联合分析AD图像［9］。而脱离于深度学习架构的深度神经网络集合（名为深度迁移集成），对AD分类准确率高达85%，且优于其他现有模型（包括卷积神经网络和递归神经网络等深度学习模型）［10］。

1.2 弥散张量成像对AD的研究DTI通过检测水分子扩散运动各向异性来追踪白质纤维束走向和完整性，更加准确揭示大脑不同区域之间的结构连接状况。DTI量化参数分反映扩散参数（平均扩散率、轴向扩散率、径向扩散率和表观扩散系数）和反映各向异性参数（各向异性分数、相对各向异性和容积比）。AD患者白质微观结构变化早于灰质萎缩这一结论便是DTI技术研究得出。而白质网络在AD早期阶段存在连接增强现象，研究人员推测可能与大脑弹性增加有关，并鼓励进一步研究临床前AD结构网络拓扑特性［11］。

DTI存在不能准确分析白质纤维分叉和交叉，具有对同向性组织（如脑皮质和胼胝体）低敏感性和特异性的缺点［12］。新兴的神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）技术能够更敏感和特异地观察脑组织微观结构，在检测灰质和白质病变方面表现出更优性能。一些研究者推测，NODDI指标可能会成为早期AD患者皮质病理改变的敏感标志物，对于AD早期诊断，NODDI可能优于DTI［13］。此外，一些学者将DTI与sMRI融合，使用2D CNN和支持向量机（SVM）进行多模态分析，以白质（WM）改变和灰质（GM）萎缩为观察指标，更准确地进行AD诊断［14］。

2 功能网络分析

fMRI分任务态功能磁共振成像（task-fMRI）和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。task-fMRI揭示不同任务条件下大脑功能连接差异，rs-fMRI揭示大脑在自发活动状态下功能连接变化。此外功能网络可定量刻画血液氧合水平信号之间的依赖关系，为探索被试者大脑内部工作机制提供一种可靠方法。

2.1 Task-fMRI对AD的大尺度脑网络分析TaskfMRI通过对被试者实施记忆、语言、计算、嗅觉、听觉以及视觉刺激等，诱发大脑皮层某些部位出现相应神经活动，采集人体血氧水平依赖（Blood oxygen level dependent，BOLD）信号，实时显示执行任务后脑功能活动。

目前，基于task-fMRI的AD前驱期研究主要集中在记忆、嗅觉、视觉、听觉相关神经网络［15］。听觉实验在小鼠AD模型中多见［16］。进行基于任务关联情景记忆试验时检测fMRI信号，记录内侧颞叶基线活动，发现该脑区可预测有AD风险的健康人脑脊液标志物沉积［17］。基于fMRI技术进行不受文化背景和磁敏感伪影干扰影响的嗅觉激活模式研究，发现AD早期阶段便出现嗅觉神经环路损伤，推测嗅觉（优于海马萎缩）是预测AD风险的影像标志物［18］。基于AD面部诱发视觉处理网络相关task-fMRI研究，得出AD轻、中、重阶段都有视觉相关网络区域受损现象，且受损程度跟疾病阶段成正比，可大胆推测视觉功能网络连接变化作为AD严重程度的预测指标［19］。但由于受到重度AD患者不能配合或配合困难的限制，寻找AD神经影像学生物标志物时，采用rs-fMRI更为合理。

2.2 静息态fMRI对AD的大尺度脑网络分析RsfMRI技术对评估AD功能连接异常、早期鉴定以及后续治疗效果评定均有重要临床意义。Rs-fMRI作为一种探索大脑非侵入性手段，不需要与受试者互动。基于rs-fMRI检测发现AD大脑功能连接指标发生一致性破坏［20］，且先于sMRI皮质变薄标志和正电子发射断层扫射（PET）淀粉样蛋白沉积标志［21］。

2008年提出脑网络小世界属性是区分AD患者和健康老年人的影像标志物［22］。DE WAAL等［23］发现AD患者脑功能网络的最短平均路径长度相对正常人显著增加，功能性脑网络朝更随机化网络发展［24］，提示AD小世界属性丢失，即脑网络局部功能分离和全脑整合均遭到破坏，且局部分离损伤程度远大于全脑整合［25］；另有发现AD患者低阶功能连接网络和高阶功能连接网络的脑网络模块和小世界属性值都表现异常［26］。小世界属性介于随机网络和规则网络之间，维持脑网络功能整合分离平衡，最大化脑网络全局效率和局部效率。研究人员相继通过sMRI、fMRI、DTI、EEG、MEG证明大脑静息态网络具有小世界拓扑属性［27-28］。

作为静息态功能网络研究中一大热点：默认网络（default mode network，DMN）其主要脑区PCC/PCu、海马等在病程早期便对淀粉样蛋白沉积、灰质萎缩以及神经元纤维缠结敏感，故相关研究人员发现AD早期DMN功能连接下降［29］，且DMN小世界指数预测MCI-AD发展进程更具有代表性［30］。HOJJATI等［31］发现DMN区域重叠Aβ和tau蛋白沉积标志会增加AD诊断的可信性。但在研究中发现一些因素会影响静息态认知相关网络病理改变，进而影响脑网络功能连接（包括功能连接强度和动态波动）。如血脂异常代谢促使DMN出现病理迹象［32］；遗传危险因素（ApoE4为主）严重影响AD静息态网络之间连接模式［33］。

众多试验均揭示DMN与其他网络之间的连通性降低，但也发现“代偿性”连接现象［34］，如DMN增加与额部连接来代偿与颞部的低连通性；AD患者DMN内部连通性降低，但显著网络连通性会代偿性增加，从而出现情绪激动的临床表现。早期AD通过网络间代偿和调控来发挥维持认知功能正常的作用，但随着疾病进展，失代偿及调控作用减弱会导致认知功能全面受损。

在脑网络分析中AD早期脑功能改变与病理学特征之间相关性通常是建立在脑功能连接恒定不变，而这也往往忽略到一些关键性动态成像信息。基于rs-fMRI的持久同源方法，即结合多个时间窗口和空间尺度研究大脑功能网络时空演变，发现DMN（相较于全脑网络）动态时空网络分析在AD功能连通性变化情况更具有完整性，此方法在检查AD患者功能组织异常方面具有更强的适应性和鲁棒性［35］。大多数研究人员构建脑网络是基于滤波（0.01～0.1 Hz）去噪后的BOLD信号，忽略此频段过于宽裕而导致不同脑活动信息传递遗漏。基于此缺点，王中阳等［36］构建多频段脑功能融合模型，将脑功能网络规模从脑区级变为体素级网络，揭示分频和体素级功能网络特征分类效果和准确性均高于未分频和脑区级网络（分频体素级AUC值0.82，分频脑区级AUC值0.73，未分频体素级0.69，未分频脑区级0.63）。

总之，rs-fMRI技术揭示AD患者大脑自发活动状态下的功能连接差异，帮助理解AD大脑神经生物学机制，评估和干预AD进展。

3 节点特征、模块特征和功能影响分析

AD大尺度脑网络出现愈来愈新的研究视角，如节点特征、模块特征及功能影响分析。节点特征分析是对AD患者MRI图像进行预处理和分割，获取并基于每个脑区结构特征，将脑区视作节点，计算每个节点的节点特征。节点特征分节点解剖学特征和节点功能特征。前者包括灰质体积、白质纤维束、皮层厚度等以sMRI和扫描轮廓图等方法评估脑区形态学差异和连接模式，为节点功能特征分析奠定基础。后者则联合fMRI、脑电图和脑磁图研究节点功能活动调节关系。LUO等［39］发现AD节点标量指标，即同配系数、节点度中心、节点聚类系数、节点效率以及节点局部效率均显著改变。与原始信号和手动提取统计特征相比，节点特征分析对AD患者诊断具有更高准确性。由此可知，大尺度脑网络节点特征在分析大脑网络拓扑结构和信息传递机制上更有创新性，以此设计新的干预策略和治疗方法，寻找AD进程中可能存在的异常影像标志物。

大脑网络模块化分析分区原则是同一模块中节点紧密连接，不同模块中节点连接稀疏。具体来讲，模块特征分析是计算每个节点结构特征，然后将节点组合成不同模块或功能区域，比较不同模块的结构和功能特征，揭示AD和正常老年人之间的差异。与传统功能脑网络AD诊断方法相比，ZHANG等［38］提出的模块化分析具有相当优势。NG等［39］发现AD的DMN和控制网络之间模块功能连接降低。基于AD脑网络敏感通路激活或失活状态权重比较，揭示了DMN、背侧注意网络等模块间和模块内网络连接存在差异［24］，验证了上文结论。有研究人员考虑到AD脑半球不对称性病理改变以及脑网络组织拓扑结构偏侧化，构建区域脑融合图卷积网络模型［40］，即脑半球网络生成模块，多通道脑功能网络模块（从左右半球和全脑中提取信息）以及特征融合模块（合并左右半球和整个大脑的特征向量），发现区域脑融合图卷积网络在AD分类上更为准确，并且在进行多模态融合分析时，纳入许多AD病理学生物标志物相关信息，提高AD诊断率。

功能影响分析用fMRI或EEG技术记录大脑在执行不同任务或静息状态下的活动模式，计算每个节点或模板功能连接模式。目前功能影响分析有3种形式：静息分析、动态分析和基于因果关系分析。静息分析观察静息态功能连接模式，动态分析揭示不同状态下大脑动态调整机制，因果关系分析揭示不同区域或模块之间因果关系和信息传递机制。由于目前对大尺度脑网络功能连接的功能影响分析研究尚未深入，且大脑结构可塑性和功能可塑性，无创性脑刺激（NIBS）技术通过局部改变皮质功能，增强突触，采用网络荟萃分析（NMA）来评估NIBS干预AD受试者效果有效性和安全性［41］。该研究为探索大脑网络功能特征和信息传递机制奠定了基础。

4 问题与展望

4.1 存在的问题虽然fMRI对AD研究具有较大优势，但该技术也存在一定的局限性：（1）fMRI信号是通过BOLD来获得，而BOLD信号受血流、血容量和新陈代谢交互作用影响；（2）脑网络定义或取名上存在误区，比如在默认网络概念演变过程中，先后将其命名为任务抑制、内在功能连接、反相关和正性任务调节；（3）目前研究主要关注脑网络的功能连接，忽略了有效连接的研究；（4）基于神经影像技术构建的功能连接网络模型具有一些不容忽视的缺点：①数据获取和预处理困难；②模型的可解释性较差；③鲁棒性和泛化能力有限；④计算资源需求较高；⑤实时性和可操作性较差。

4.2 展望AD神经影像学检测技术种类繁多，各种技术都有其优势和劣势，因此，研究者可以致力于多模态数据融合方法、联合方法、结合机器学习和人工智能方法以及构建新网络模型方法，进行综合分析，获得更加客观、公正、误差最小化网络分析。AD诊断生物标志物及潜在生物标志物众多。在神经病理学上Aβ42、tau蛋白是AD相关的脑脊液生物标志物［42］。NODDI指标可能会成为AD中皮质病理改变的敏感标志物。在任务态功能磁共振上嗅区改变可能会成为预测AD风险的影像标志物。在静息态网络研究中DMN中重叠Aβ和tau蛋白沉积可能是AD更可靠的生物标志物等等。接下来研究中能反映结构和功能脑连接变化的生物标志物在AD评估中会显示更多的诊断可能，为临床上AD诊断提供更多可能。