幽门螺杆菌相关性胃炎中的细胞因子研究进展

王婷综述 杨杰,武胜审校

胃炎既可以作为胃内一种单独的疾病,又可以作为胃内某些疾病(如胃溃疡、胃癌)的起点,而幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)所引起的胃炎(HAG)在胃部炎性疾病中具有重要作用。H.pylori感染人体后,主要激活宿主免疫细胞,包括先天免疫细胞和CD4+T细胞(即辅助性T细胞,Th细胞)[1],其中Th细胞在胃炎中占主导地位。一方面,Th细胞衍生的细胞因子是清除H.pylori所必需的。但另一方面,在清除H.pylori时会损害胃黏膜,加剧促炎反应。研究发现,不适当的Th1/Th17细胞反应参与HAG的发展,而Th2/Treg细胞则可限制组织损伤,但有助于细菌的持久定植,并可能参与H.pylori相关恶性肿瘤的发生发展[2]。因此,促炎Th细胞和Treg细胞之间的平衡影响H.pylori免疫反应和胃疾病的发生[2-3]。

人体感染H.pylori后产生的先天免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和树突状细胞(DC)等[4]。其中,巨噬细胞激活是宿主对H.pylori感染免疫反应的关键组成部分,H.pylori感染最常导致M1和Mreg巨噬细胞激活[5-6]。研究发现,M1巨噬细胞产生的IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等促炎细胞因子参与H.pylori相关炎性反应的扩增[7],而Mreg巨噬细胞则分泌高水平的抗炎因子,如IL-10和转化生长因子β(TGF-β)[8]。文章对与HAG有关的几类细胞因子研究进展进行综述。

1 白介素家族

1.1 IL-1 IL-1是一种抑制胃酸分泌的促炎细胞因子,研究发现,它增加H.pylori在胃中的定植,能够导致更严重的胃炎[9]。其中,IL-1β是最重要的炎性小体之一,在H.pylori感染的胃细胞中,IL-1β的转录由Yes相关蛋白1(YAP1)与TEAD一起激活,并且YAP1通过激活炎性细胞因子基因在炎性反应扩增中也发挥重要作用[10]。而胃炎的风险也与IL-1β的单核苷酸多态性(SNP)有关,埃及学者研究发现,IL-1β-511位点多态性与儿童H.pylori感染和严重胃体疾病(包括胃炎)的风险增加有关,而IL-1β-31和IL-1RN基因多态性则与其无相关性[11]。

1.2 IL-8 IL-8也是一种促炎性细胞因子,它可以通过招募中性粒细胞和单核细胞来放大炎性反应,导致胃炎的发展[12]。在H.pylori感染期间,IL-8可由H.pylori衍生的外膜囊泡通过激活核因子kappa B来刺激分泌[13],同时,H.pylori的毒力因子外源性炎性蛋白a (OipA)及Cag致病岛(Cag PAI )也参与了IL-8等促炎反应的诱导[14]。因此,IL-8在H.pylori诱导的疾病的发病机制中起重要作用。Supriatmo等[15]研究发现,在H.pylori相关性胃炎的儿童中也有较高的IL-8分泌,IL-8杂合子基因多态性(-251 A/T、+781 C/T)可能与H.pylori感染患儿发生胃炎的风险有关。

1.3 IL-12 IL-12是具有广泛生物学活性的细胞因子,主要由激活的炎性细胞产生,具有生物活性的IL-12也可激活单核巨噬细胞、DC和其他抗原呈递细胞等炎性细胞。在H.pylori感染部位募集的巨噬细胞和单核细胞可以产生IL-12, IL-12可以刺激Th1细胞免疫应答从而产生IFN-γ等细胞因子,参与胃炎的发生发展[16]。除此之外,胃黏膜中募集的中性粒细胞也可以对细菌抗原产生IL-12[17]。

1.4 IL-17 IL-17也是一种炎性因子,在H.pylori感染中,主要由Th17细胞产生。研究表明,H.pylori感染者胃黏膜内IL-17上调, IL-17对中性粒细胞的募集起决定性作用,并刺激成纤维细胞产生基质金属蛋白酶(MMP),进一步促进胃黏膜损伤[18]。另外,IL-17的表达可随着HAG的严重程度升高而显著增加[19]。Nemattalab等[20]在预防H.pylori感染的DNA疫苗方案中使用IL-17A作为分子佐剂,发现可以改变黏膜免疫反应,提高DNA疫苗的有效性。

1.5 IL-22 IL-22属于IL-10细胞因子家族,可由Th17和Th22细胞产生,能够激活抗菌和炎性反应上皮细胞功能。研究表明IL-22在H.pylori感染的小鼠和人类中表达增加,其表达与H.pylori定植水平和胃炎水平相关[1]。IL-22还被证明可诱导MMP-10在胃上皮细胞中的表达,而MMP-10也可激活H.pylori诱导的炎性反应[21]。但Chen等[22]认为,IL-22可能发挥了保护胃黏膜免受炎性反应诱导损伤的作用。总的来说,IL-22依赖的胃上皮细胞激活有助于调节胃炎对H.pylori的反应。

1.6 IL-32 IL-32是一种类似于TNF-α的促炎细胞因子。有研究表明,H.pylori以Cag PAI依赖的方式在胃上皮细胞中诱导细胞内促炎细胞因子IL-32的表达,IL-32激活NF-κB并刺激细胞因子和趋化因子的产生,包括IL-8、CXCL1、CXCL2和TNF-α,IL-32高水平也与人类胃炎和癌症有关[23]。Peng等[24]的研究也发现,H.pylori感染患者的IL-32表达水平显著较高,这一结果与胃黏膜炎性反应的严重程度相关。

1.7 IL-33 IL-33是IL-1的超家族成员, 与受体结合有利于激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤(NK)细胞,增强Th1和Th2相关反应。研究发现,HAG患者和H.pylori感染小鼠胃中IL-33表达增强,且其表达与细菌负荷和胃炎严重程度呈正相关[25]。然而,Bassagh等[26]研究发现,在H.pylori相关性消化性溃疡(PU)患者中,血清IL-33水平明显降低,猜测这可能是宿主免疫偏向Th1和/或Th17细胞相关反应而导致的。但是,也有研究发现IL-33的使用可以促进上皮细胞增殖、加速黏膜愈合[27]。因此,IL-33的具体机制仍需要大量研究去证实。

1.8 其他 IL-18也被认为是一种强效Th1激活剂, H.pylori感染通过刺激Th1反应增强胃黏膜损伤,该反应由IL-18介导, IL-18与IL-12协同促进Th1和NK细胞产生IFN-γ,从而加强胃部炎性反应。IL-21的表达在H.pylori感染患者中显著升高,并且IL-21 mRNA水平与慢性炎性反应显著相关[28]。H.pylori感染患者中IL-23水平与中性粒细胞和单核细胞浸润水平呈正相关,表明IL-23在H.pylori激活免疫应答和诱导胃炎中发挥作用[29]。白介素这一大家族在HAG的病理生理中占据了十分重要的位置,其中IL-1、IL-8、IL-17表现得最为明显,目前也有越来越多的研究证实了其他白介素在HAG中的作用。

2 干扰素家族

γ-干扰素(IFN-γ)是一种Th1细胞因子,可促进促炎细胞因子的释放,增强H.pylori诱导的胃部炎性反应和细胞凋亡[30]。研究发现,IFN-γ在H.pylori诱导的炎性反应过程中起主要调节作用[31]。在H.pylori感染部位,募集的巨噬细胞、单核细胞等可以产生IL-12, IL-12可以刺激Th1细胞并产生IFN-γ等细胞因子[16]。并且,在H.pylori感染的胃黏膜中,胃肾上腺髓质素(ADM)表达升高,通过诱导巨噬细胞产生IL-12,促进T细胞反应产生IFN-γ,从而产生胃炎,ADM的表达与胃炎程度呈正相关[32]。

Obonyo等[33]研究表明,IFN-γ可介导H.pylori诱导小鼠体内巨噬细胞炎性反应蛋白-2 (MIP-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA的表达从而支持炎性反应。IFN-γ在HAG的发生机制中发挥作用,不仅通过激活巨噬细胞/中性粒细胞或增强HLA表达,而且通过将抗体库与某些细胞表面抗原交叉反应的宿主中的Ig类转换为补体结合亚类,从而作为细胞毒性效应分子发挥作用。目前研究发现小檗碱主要通过抑制IRF8-IFN-γ信号轴从而治疗H.pylori诱导的慢性萎缩性胃炎[34]。

3 肿瘤坏死因子家族

TNF-α是由单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等产生的炎性因子,它不仅对肿瘤细胞具有细胞毒作用,而且也参加机体炎性反应及免疫反应,主要通过触发免疫细胞和炎性介质的局部聚集来促进炎性反应。研究发现,TNF-α在H.pylori诱导的胃部炎性反应中起重要作用[35]。目前认为与H.pylori诱导产生的TNF-α诱导蛋白(Tipα)有关,H.pylori能够分泌一种19 kDa的蛋白质,即Tip α,它可诱导TNF-α的产生[36]。H.pylori感染所诱导的TNF-α除了能够触发免疫细胞和炎性介质的聚集,还能抑制胃酸分泌,有利于H.pylori定植,从而促进胃部炎性反应的进展,且TNF-α表达水平与炎性反应程度显著相关[37]。

4 趋化因子家族

趋化因子在各种免疫和炎性反应条件下发挥关键作用,包括HAG。H.pylori感染后,胃内CXCL8(IL-8)、单核细胞化学引诱蛋白1(MCP-1)、调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)等趋化因子水平增高。CXCL8是一种中性粒细胞趋化因子,与中性粒细胞浸润程度有关,MCP-1、RANTES可诱导单核细胞的浸润。CCL20也被称为巨噬细胞炎性反应蛋白3α,是一种淋巴趋化因子。有研究发现,胃上皮是H.pylori感染的胃组织中CCL20产生的主要来源,黏膜CCL20水平与HAG单核细胞浸润分级评分呈正相关,CCL20的上调可能通过表面CCR6的表达使未成熟DC、记忆T淋巴细胞和其他免疫细胞的黏膜运输永久化,从而有利于HAG的发展[38]。

5 生长因子家族

转化生长因子β(TGF-β)是分布最广泛的细胞因子之一,几乎作用于所有细胞类型, 在控制免疫稳态和预防黏膜炎性反应中发挥重要作用,它能够通过抑制B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖、抑制巨噬细胞和NK细胞的活性来调节炎性反应。以往对人胃黏膜活检的研究表明,与未感染的样本相比,H.pylori感染的样本中TGF-β1mRNA的表达显著增加,这与H.pylori VacA基因型和慢性炎性反应分级呈正相关,TGF-β1表达增加与H.pylori对胃黏膜的黏附有关[39]。研究发现,在体内,H.pylori衍生肽(2-20)刺激TGF-β和VEGF的释放,并通过与N-甲酰基肽受体的相互作用诱导嗜酸性粒细胞浸润[40]。Th17细胞TGF-β的浓度和产生之间的正相关性表明,TGF-β可能通过调节Th17细胞在H.pylori依赖性胃炎中发挥关键作用[41]。

但也有研究发现,当H.pylori感染宿主细胞时,它们可以抑制胃黏膜TGF-β1的分泌,其主要原因是H.pylori感染抑制TGF-β信号传导,因此发生胃炎风险增加[42]。虽然研究结果不尽相同,但大多数研究认为感染H.pylori能够导致TGF-β表达增加,其通过Treg对免疫反应的负调控作用,增加胃黏膜中H.pylori的定植。

6 小结与展望

在H.pylori感染过程中,大量的细胞因子被激活,参与H.pylori感染后的胃炎性环境。关于H.pylori感染的宿主免疫应答的研究主要集中在Th1、Th17、Th2和Treg细胞,Th1和Th17免疫应答介导H.pylori感染患者的黏膜炎性反应,而Th2和Treg的存在与胃炎的减轻有关,但代价是H.pylori定植水平更高。以上细胞产生了不同的细胞因子,有促炎的细胞因子,如IL-1、IL-8、IFN-γ、TNF-α等,也有抗炎的细胞因子如TGF-β,在炎性反应的各个阶段占据了不同的作用。深入了解这类细胞因子,将为胃炎乃至胃内其余疾病的阻断提供一个坚实的基础。目前人类对这类细胞因子的研究已深入到基因水平,虽然某些细胞因子是促炎因子,但是能否导致炎性反应还要看其SNP。对于HAG,后续还需找到其他相关的细胞因子,以及各类细胞因子之间的相互作用。