肝硬化腹水并发自发性细菌性腹膜炎的临床危险因素分析及诊断模型构建*

谭人杰,徐佳丽,孙长峰,吴 刚△

(西南医科大学附属医院:1.感染科;2.消化内科;3.感染与免疫实验室,四川泸州 646000)

自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化患者常见且严重的并发症之一[1],患者大部分起病较隐匿,临床症状表现轻重不一、差异较大,多有低热、腹胀、腹痛、腹腔积液持续不减等症状,严重者可诱发肝性脑病、出现感染性休克等,威胁患者生命。目前腹水细菌培养仍是国内外公认的诊断SBP的金标准,但其存在灵敏度较低且检测时间较长等不足,有数据显示腹水细菌培养阳性率仅为17.26%[2]。对于早期SBP患者,腹水细菌培养可出现漏诊、诊断周期延长等情况,导致患者的治疗时机延误,加重病情,从而增加患者住院治疗时间及经济负担,不利于临床普及。WBC和中性粒细胞百分比(NEUT%)是临床炎症标志物,血清清蛋白(ALB)及总胆红素(TBIL)是评价肝功能的指标,且在临床血常规及肝功能检查指标中是较容易且快速获得的。有报道显示,清蛋白-胆红素(ALBI)评分为肝硬化腹水患者发生SBP的独立预测因素[3]。鉴于此,本文通过研究WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分对肝硬化并发SBP的临床诊断价值,寻找价廉、便捷和有效的生物学标志物,为临床诊断提供支持,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以本院2020年1月至2022年12月住院治疗的206例肝硬化腹水患者为研究对象,回顾性收集其一般临床资料及实验室检验指标。纳入标准:(1)肝硬化腹水的诊断标准及SBP的诊断标准符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(2017,北京)》[4];(2)入院24 h内进行完整血常规、肝功能检查。排除标准:(1)年龄<18岁及临床资料不完整的患者;(2)合并严重的心、肺、肾等致死性疾病的患者;(3)合并肝癌及其他恶性肿瘤的患者;(4)合并呼吸道、消化道、泌尿道等其他部位感染的患者;(5)入院前1周内使用抗菌药物治疗的患者;(6)合并免疫系统疾病并接受免疫治疗的患者。206例肝硬化腹水患者根据是否并发SBP分为SBP组和非SBP组,其中SBP组109例,占比52.91%;非SBP组97例,占比47.09%。

1.2 方法

通过电子病历系统收集患者的一般临床资料及实验室检验指标,包括以下几个方面:(1)患者的性别、年龄、血常规、肝功能等,实验室检查采集患者入院后24 h内的血液样品;(2)ALBI评分;(3)血小板-清蛋白-胆红素(PALBI)评分。ALBI与PALBI评分计算公式为如下:

ALBI=0.66×log10TBIL-0.085×ALB[5]

①

PALBI=2.02×log10TBIL-0.37×(log10TBIL)2-0.04×ALB-3.48×log10PLT+1.01×(log10PLT)2[6]

②

TBIL单位为μmol/L,ALB单位为g/L。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者临床资料比较

单因素分析结果显示,SBP组WBC、PLT/WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分、PALBI评分与非SBP组比较差异均有统计学意义(P<0.05),性别、年龄、PLT等指标两组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者临床资料单因素分析

2.2 危险因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的指标,以Youden指数最大时所对应的值为分界点,找到cut-off值后转化为二分类变量进行赋值,见表2。纳入多因素logistic回归分析,筛选出WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分是肝硬化腹水并发SBP的独立影响因素(P<0.05),见表3。由WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分构建肝硬化腹水并发SBP的诊断模型,见表4。

表2 多因素logistic回归分析变量赋值表

表3 肝硬化腹水并发SBP多因素logistic回归分析

表4 肝硬化腹水并发SBP多因素logistic回归建模结果分析

2.3 SBP诊断模型构建及验证

根据多因素logistic回归分析所得的常数项和有意义因素的B值,得出肝硬化腹水并发SBP的诊断方程如下:

logit(P)=-1.140+1.819×WBC+0.885×NEUT%+1.047×TBIL-1.061×ALB+0.963×ALBI

③

通过绘制ROC曲线得出曲线下面积(AUC)为0.821(95%CI:0.764～10.877),见图1。当预测cut-off值为0.665时,诊断模型的灵敏度为0.866,特异度为0.688,Youden指数为0.554。并根据预测变量绘制列线图(图2)及DAC曲线(图3),通过绘制模型1～6的DCA曲线发现,在一定范围内,模型6(WBC+NEUT%+TBIL+ALB+ALBI模型)净获益大于其他5个模型,表明模型6临床适用度更好。同时,Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示出较好的拟合度(P=0.323);预测结果与实际结果具有较好的一致性(十折交叉验证法Kappa值为0.441),具有一定的临床应用价值。

图1 肝硬化腹水并发SBP诊断模型的ROC曲线

图2 肝硬化腹水并发SBP诊断模型的列线图

模型1:WBC模型;模型2:NEUT%模型;模型3:TBIL模型;模型4:ALB模型;模型5:ALBI模型;模型6:WBC+NEUT%+TBIL+ALB+ALBI模型。

3 讨 论

SBP是肝硬化腹水患者的一种较为严重并且常见的并发症,发病率为4%～9%,首次感染的病死率为20%,1年后病死率高达70%[7],且病情进展迅速,可引发电解质紊乱、酸碱平衡失调、感染性休克等严重并发症而危及生命[8]。根据《2020年英国胃肠病学会与英国肝病学会指南:肝硬化腹水管理》[9]及《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南(2017,北京)》[4],诊断SBP的金标准仍是腹水中性粒细胞计数>250×106/L。但腹水培养受许多条件的影响,临床依从性差、检测时间长、阳性率低[10],且预防性使用抗生素可能会导致菌群失调、并发二次感染等医源性损害,增加患者的治疗费用,影响预后。因此,早期诊断SBP至关重要。

血清ALB能够衡量肝脏上皮细胞合成能力[11]。当肝脏器官受到损伤病变后,肝脏上皮细胞的合成能力也会迅速降低,进而导致血清ALB水平下降。更有研究显示,当ALB<30 g/L时,血浆胶体渗透压降低导致腹水增多[12]。而腹水是细菌良好的培养基,可进一步增加腹腔感染风险。本研究中SBP组血清ALB水平低于非SBP组,差异有统计学意义(P<0.05)。可见,ALB不仅反映了肝脏的合成能力,还对肝硬化腹水患者并发腹腔感染风险的评估有参考意义。此外,TBIL作为另一项评价肝功能的指标,PAUL等[13]、向守书等[14]多位学者曾报道TBIL是肝硬化患者并发SBP的独立危险因素。对于肝硬化失代偿期患者,肝脏摄取、结合、排泄TBIL能力明显下降,导致高胆红素血症,TBIL淤积导致肝功能损害进一步加重,肝内的巨噬细胞数量减少,机体抗感染能力下降,增加SBP发生风险。本研究多因素分析得出TBIL(OR=2.850,95%CI:1.402～5.896)是肝硬化腹水并发SBP的独立影响因素,与上述研究一致。

JOHNSON等[15]首次提出ALBI评分可作为肝功能评价指标,该研究通过Cox回归分析,得到基于TBIL、ALB构建的回归模型,仅需要TBIL和ALB这两个指标来评估肝功能损害的严重程度。另外,研究发现不同的疾病,甚至是同一疾病不同的阶段可表现出不同的ALBI评分,ALBI评分可以较准确地分类疾病的严重程度,ALBI评分越高,说明病情越严重[16-18]。ALBI评分在大量的回顾性和前瞻性研究中得到了广泛的探索,在肝硬化及其相关并发症、肝衰竭及肝细胞癌等疾病表现出多功能性[19-21],有望作为一个简单的评分系统广泛应用于临床。CHEN等[22]关于初诊SBP患者的研究提示,ALBI评分对住院3、6个月患者的死亡预后均有预测能力。许娟等[23]研究发现,ALBI评分为发生SBP的独立预测因素。本研究中ALBI评分在SBP组中升高,为肝硬化腹水并发SBP的独立预测因素(OR=2.619,95%CI:1.232～5.674),与上述研究一致。结合上述研究,ALBI评分对肝硬化腹水并发SBP的诊断有一定预测能力,但准确性不高,考虑SBP不仅取决于肝功能损害,还与炎症反应相关。故在ALBI评分的基础上,可联合炎症相关指标,建立准确度较高的诊断模型。

中性粒细胞是免疫系统中机体抗感染的关键细胞,是抵抗细菌入侵的主要防线,在临床上常作为炎症指标之一。当机体并发细菌感染时,可造成NEUT%升高。对于肝硬化患者来说,SBP是最常见的细菌感染疾病之一[24],本研究通过统计学分析得出,NEUT%作为临床上常见炎症指标,可以用来预测肝硬化腹水并发SBP的发生。外周血WBC也是临床上常见的炎症指标之一,可用于机体对感染或炎症反应程度的评估[25]。但肝硬化腹水患者多合并造血系统异常、脾功能亢进等,导致外周血WBC减少。虽然本研究中非SBP组的外周血WBC低于SBP组,差异有统计学意义(P<0.05),但本研究中非SBP组与SBP组的外周血WBC均数均未超出正常值上限,不利于临床诊断。本研究通过多因素logistic回归分析显示外周血WBC(OR=6.165,95%CI:2.459～17.145),联合NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分构建肝硬化腹水并发SBP诊断模型,其AUC为0.821,有较好的诊断效能,可为进一步临床治疗提供指导。

本研究局限性:本研究为单中心回顾性研究,样本量较小,由WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分构建的诊断模型能否应用于临床,还需多样本、多中心优化各项指标。

综上所述,WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI评分是肝硬化腹水并发SBP的独立影响因素,由此构建的诊断模型对肝硬化腹水并发SBP的诊断具有较高的诊断准确度,且上述指标为临床上价廉、便捷且有效的生物学标志物,可为临床早期诊断肝硬化腹水并发SBP提供参考。