骨骼肌减少症在胰腺癌治疗中的研究进展

刘晨鸣，章佳瑶，鲁葆春，唐海军

1.绍兴市人民医院 肝胆胰外科，浙江 绍兴 312030；2.浙江大学 医学院，浙江 杭州 310030

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统实体肿瘤，患者5年生存率不足10%[1]。尽管近年来随着全身化疗和靶向治疗等综合性治疗的广泛应用，胰腺癌患者的预后有所改善，但手术仍然是胰腺癌唯一的根治性手段。但由于胰腺癌的高复发和转移率，术后生存率仍不理想[2]。故精准预测引起胰腺癌围术期不良预后的相关因素，以便采取相应的干预措施，成为近年来胰腺外科医生关注的焦点。营养相关指标的评估简单实用，又具有无创的优势，因而近年来临床上逐步探究其与肿瘤预后的关系。骨骼肌减少症（简称肌少症）作为营养相关指标的评估标准之一，已被初步证实为胃肠道恶性肿瘤发病和死亡的潜在危险因素[3]。研究表明，肌少症在胰腺癌中发生率约为30%～65%[4-6]。然而，目前对于肌少症在胰腺癌治疗中的研究仍处于探索阶段。本文将围绕肌少症的定义、诊断标准、发生机制及肌少症在预测胰腺癌围术期并发症及预后和影响辅助治疗效果等方面的研究进展进行综述，为后续研究提供一定的依据。

1 肌少症的定义、诊断标准及发生机制

1.1 肌少症的定义

肌少症最初于1989年由Irwin Rosenberg描述为骨骼肌体积和数量的年龄依赖性减少[7]。在65岁以上老年人中，肌少症的患病率约为6%～20%，以男性多见[8]。随着研究逐渐深入，对肌少症的认识及定义发生了显著变化。2010 年，欧洲老年人肌少症工作组（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）提出了一个全新的定义，主张不再局限于测量骨骼肌的数量和体积，而将肌少症重新定义为因骨骼肌数量和质量（力量或性能）进行性和全身性减少而导致不良事件为特征的综合症候群[9]。EWGSOP于2018年进一步提出，肌少症的发生与一系列不良结局的发生风险增加有关，包括跌倒、骨折、身体残疾和死亡[10]。随后，国际肌少症工作组，欧洲临床营养与代谢学会小组，亚洲肌少症工作组以及肌少症、恶病质和消耗疾病学会也提出了类似的定义标准，一致认为在诊断肌少症时需要同时评估肌肉数量和质量[11-14]。

1.2 肌少症的诊断方法及评估标准

肌少症的诊断方法及评估标准种类繁多，目前尚未达成共识。肌少症的主要诊断方法包括双能X线吸收测定法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）、生物电阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）和CT及MRI。由于前两种方法存在一定的测量误差，并且可能导致患者受到辐射剂量重复暴露的危害，外加考虑到CT和MRI在胰腺癌诊治中的全程应用，基于横断面成像的方法目前已成为肌少症诊断及评估标准的主流[15]。在基于CT的评估方法中，最常用的方法是测量第三腰椎（L3）节段的总腹肌面积（包括整个腹壁和背部肌肉）。有研究表明，该平面可综合反映全身肌肉质量的变化[16]。此外，还有其他一些简便的测量方法，如测量总腰肌面积（total psoas area，TPA）和总腰肌体积（total psoas volume，TPV）。但一些研究人员认为，腰肌是一种次要肌肉，这两种测量方法可能缺乏良好的代表性[17]。另外，还有研究者提出通过测量L3节段的腰肌平均CT值（Hu）得出骨骼肌平均密度。

1.3 肌少症的发生机制

目前尚未完全阐明肌少症在胰腺癌中的发生机制，但有一些可能与其相关的原因被推测。首先，肌少症的发生与炎症反应及分解代谢途径高度激活密切相关。已有研究证实肌少症与胰岛素抵抗、维生素D缺乏、炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6）水平升高以及肌肉因子（如白细胞介素-15）水平降低有关[18-20]。其次，胰腺癌患者胰腺外分泌功能减退及口服营养摄入不足也可能导致营养不良和体重下降[21]。此外，胰酶对脂肪和脂溶性维生素的降解和吸收至关重要，胰酶缺乏易导致脂肪漏和严重的消化不良[22]。在上述因素的共同作用下，肌少症在胰腺癌患者中发生的风险尤为显著。深入研究这些机制对于更好地理解肌少症在胰腺癌患者中的发生和发展至关重要。

2 肌少症与胰腺癌围术期并发症及预后的关系

Peng等[23]于2012年首次在557例行胰腺癌根治术的患者中利用TPA评估肌少症，证实肌少症与3年死亡风险增加相关（HR=1.68，95%CI1.34-2.11，P＜0.001），即使在调整了肿瘤特异性因素如切缘状态、分化程度和淋巴结转移情况后，这种关系仍存在。Amini等[24]提出使用TPV代替TPA作为肌少症的一种更具代表性的评估方法。结果显示，虽然TPA和TPV定义的肌少症患者的生存期明显短于非肌少症患者（18.0个月vs28.4个月，P＜0.001；17.0个月vs26.7 个月，P＜0.001），但TPV定义下的肌少症患者还提示不良的短期预后，包括住院时间延长、围术期并发症风险增加，而这些不良事件的发生在TPA定义下的患者中却表现不明显，这可能与TPV较横截面积测量准确度更高有关。国内学者Shen等[25]利用Prado等提出的亚洲标准对国内614例同质性胰腺导管腺癌患者进行回顾性分析，将患者分为低分化和高分化两个亚组，发现肌少症与术后生存期缩短的不利关系只在低分化亚组中得以证实，这一结论与Choi、Peng等[26-27]研究结果相悖，推测可能与不同地区和种族中对肌少症的诊断和评估方法不同有关。

术后并发症是胰腺癌围术期管理的重要一部分，肌少症可能导致营养和免疫功能失调，继而增加术后并发症的发生率。Mintziras等[28]首次在胰腺导管腺癌患者中进行的荟萃分析证实了肌少症与术后总生存期（overall survival，OS）缩短相关（HR=1.49，95%CI1.27-1.74，P＜0.001）。然而，该研究并没有排除接受姑息性治疗的患者。临床相关的胰腺术后胰瘘（clinically-related postoperative pancreatectomy fistula，CR-POPF）是胰腺术后重要的并发症之一，故近年来多项研究试图探究术前肌少症与CR-POPF发生率的关系。Nishida等[29]发现，肌少症患者中CR-POPF发生率明显更高（22.0%vs10.4%，P=0.011），且肌少症为CR-POPF发生的独立危险因素（OR=2.869，95%CI1.329-6.197，P=0.007）。然而，Ratnayake等[30]研究表明，肌少症患者中CR-POPF发生率与非肌少症患者相比无明显差异。Bundred等[31]对7 619例胰腺癌患者的荟萃分析表明，术前诊断的肌少症与CR-POPF发生率无显著相关性。但这些研究的结果均受到样本数和肌少症定义标准存在异质性的限制。

3 肌少症对胰腺癌辅助治疗效果的影响

3.1 肌少症对胰腺癌新辅助治疗效果的影响

近年来，包括新辅助化疗和放化疗在内的新辅助治疗方案已成为交界性可切除或局部进展期胰腺癌的常规治疗手段，在一定程度上可提高手术切除率[32]。目前，关于肌少症与胰腺癌新辅助治疗效果关系的研究仍有限。Jin等[33]对国内119例胰腺癌患者进行回顾性分析，发现新辅助治疗前合并肌少症患者的OS和无进展生存期（progression-free survival，PFS）显著短于非肌少症患者（16.6 个月vs21.4 个月，P＜0.001；10.9个月vs14.0个月，P＜0.001）。然而，Jin等[34]首次利用TPA作为肌少症的诊断和评估标准，对222 例交界性和局部进展期胰腺癌患者进行回顾性分析，仅发现肌少症与急性辐射毒性，包括疼痛（P=0.003）、疲劳（P=0.040）和恶心（P=0.039）的发生显著相关，但并不能将肌少症作为新辅助立体定向放疗后OS和PFS的预测因素。Sandini等[35]研究表明，在新辅助化疗后行手术切除的患者中，骨骼肌数量较未行手术切除的患者显著增加，推测可能与肿瘤负荷降低刺激骨骼肌增长有关。然而，并非所有接受新辅助治疗的患者均存在根治性手术的指征，故在新辅助治疗的过程中，应进一步密切关注骨骼肌的数量和质量变化。

3.2 肌少症对胰腺癌姑息性化疗效果的影响

由于胰腺癌发病隐匿，早期症状不典型，约有80%的患者确诊时即为晚期，继而错失手术时机。故姑息性化疗成为晚期胰腺癌患者的一种重要治疗手段，严格掌握其适应证尤为重要。国家综合癌症网络和日本胰腺学会的治疗指南推荐将吉西他滨联合纳贝-紫杉醇（GnP）与氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）方案作为胰腺癌的标准化疗方案[36-37]。Kurita等[38]对82 例接受FOLFIRINOX方案治疗的胰腺癌患者进行的研究显示，肌少症患者OS（11.3 个月vs17.0 个月）和PFS（3.0个月vs6.1个月）明显较非肌少症的患者短。最近的一项研究评估了75 例接受FOLFIRINOX方案作为一线治疗的转移性胰腺癌患者，虽未证实肌少症与OS和PFS缩短显著相关，但合并肌少症的患者有较高的短期内死亡（4个月内）的趋势[39]。Mortier等[40]研究表明，无论给予上述哪种化疗方案，合并肌少症的胰腺癌患者均预后较差。近年来，国外学者对肌少症患者进行动态观察，发现患者在化疗期间骨骼肌数量的早期损失幅度与生存期缩短显著相关[41-42]。Kim等[43]和Lee等[44]成功阐明了基于CT诊断的肌少症对接受一、二线方案化疗的胰腺癌患者的预测作用。然而，Tozuka等[45]对接受GnP化疗的进展期胰腺癌患者分析，并未证实肌少症的存在与OS缩短有明显关系（8.2个月vs13.9个月，P=0.27），推测可能与肌少症的诊断方法和评估标准不同相关。

此外，多数研究证实肌少症可明显增加化疗的毒副作用，降低机体对化疗药物的耐受性。Emori等[46]的一项最新研究显示，包括血液学毒性在内的不良反应在肌少症患者中发生率更高，但具体机制仍尚不清楚，可能与身体成分和药代动力学有关[47-48]。化疗的剂量在很大程度上根据患者的体表面积判断，却忽视了患者身体成分的变化。肌少症患者相对于非肌少症患者而言，由于在身体组成成分相同的前提下，其体表面积相对较大，易接受相对更高剂量的化疗药物，因此更有可能遭受毒性。然而，Tozuka等[45]观察采取GnP作为化疗方案时，肌少症和非肌少症患者的化疗有效率和疾病控制率差异无统计学意义（20%vs32%，P=0.20；81%vs80%，P=0.10），且不显著增加化疗相关的 3、4级的毒副反应，故建议将GnP作为肌少症患者的一种可耐受的化疗方案。Lellouch等[39]也认为，不应将肌少症作为转移性胰腺癌的患者采取FOLFIRINOX作为化疗方案的排除标准。

总的来说，由于目前的研究主要以样本较少的回顾性研究为主，且诊断和纳入标准存在较大的异质性，因此化疗对于合并肌少症的进展期胰腺癌患者产生的影响尚未形成一致的结论。但已经明确的是，需要关注并实施个体化的给药剂量，并随时关注骨骼肌数量及质量的动态变化，以最大限度地减少化疗相关的毒性，从而在可能的情况下改善患者的长期预后。期待未来对这一人群展开更大规模、多中心的随机对照试验，以验证目前研究的结论。

4 小结与展望

由于肌少症对胰腺癌围手术期并发症及辅助治疗效果产生一定影响，早期实施相应的干预措施对于降低不良事件的发生率至关重要。有研究表明，运动干预（抗阻力运动、有氧运动）、营养干预（蛋白质、支链氨基酸、脂肪酸、肌酸）及某些药物干预（如生长激素、雄激素）可能是肌少症有效的治疗方法[49-50]。Kim等[51]在胰腺和胆管癌患者中发现，术后尽早补充营养可显著改变身体组成成分，并减轻术后辅助化疗的毒副反应。目前正在进行的随机对照试验，以探讨有效的术前康复计划（包括运动、营养补充和心理支持）是否能明显降低围术期并发症的发生率及改善预后。

综上所述，关于肌少症在胰腺癌治疗中的研究尚处于初步探索阶段。在诊断方法、评估标准以及防治等方面仍存在一些争议，而且与其他营养指标相比，肌少症的预测作用仍缺乏充分的比较研究。未来的研究应该重点关注肌少症在同质人群中的应用，以更好地理解其在胰腺癌患者中的影响。同时，期待未来能够深入探讨肌少症的有效干预措施，以最大程度地改善患者的预后。在这一过程中，大规模的随机对照试验将为未来的临床实践提供更为可靠的指导。