吗替麦考酚酯联合泼尼松对IgA 肾病患者尿β2-MG、U-mAlb 及α1-MG 水平的影响

郭永力 刘维萍★ 穆永芳 张彦芬 刘海荣 管仁苹 张隆业 邵雪

免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）肾病属于肾小球疾病，是由于免疫球蛋白A 沉积在肾小球中引起的炎症及损伤，该疾病若不及时干预会导致肾小球功能减退，甚至导致肾衰竭的发生［1］。在患病期间患者通常伴随蛋白尿、血尿及高血压症状，因此患者尿液中蛋白质分子含量会增多。既往有研究表明，IgA 肾病可能会影响患者的尿β2 微球蛋 白（Urinary β2-Microglobulin，β2-MG）、尿微量白蛋白（Urinary Microalbumin，U-mAlb）和α1 微球蛋白（Alpha-1 Microglobulin，α1-MG），检测尿液中的蛋白质水平，可对疾病进展程度及治疗效果进行有效评估［2］。临床上常选用小剂量的糖皮质激素对免疫系统进行干扰来减缓肾脏病变，但长期应用糖皮质激素会带来不同程度的毒副作用和耐药性，因此临床上亟需寻找疗效更好、安全性更高的治疗方案［3］。吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂，该药物通过抑制免疫系统的活性，减轻炎症反应和自身免疫攻击，从而减缓IgA 肾病的病情进展［4］。上述两种药物具有协同作用，联合应用可能产生较好的临床效果，因此本研究将观察吗替麦考酚酯联合小剂量泼尼松治疗IgA肾病对患者β2-MG、U-mAlb 及α1-MG 水平的影响。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取秦皇岛市第一医院肾内科2019 年1 月至2022 年1 月收治的89 例IgA 肾病患者为对象，采用信封随机法分为两组。泼尼松组（n=43）给予常规治疗联合小剂量泼尼松治疗，男性24 例，女性19例；年龄平均（53.12±12.75）岁；病程平均（3.12±0.74）年；Lee 氏病理分级：Ⅰ级14 例、Ⅱ级21 例、Ⅲ级8 例。联合组（n=46）在泼尼松组基础上联合吗替麦考酚酯治疗，男性25 例，女21 性例；年龄平均（54.36±11.78）岁；病程平均（3.20±0.68）年；Lee 氏病理分级：Ⅰ级13 例、Ⅱ级23 例、Ⅲ级10 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①IgA 肾病符合《原发性IgA 肾病诊治循证指南》［5］中标准，并经肾穿刺确诊；②年龄≥18 岁，≤75 岁，均为首次确诊；③不存在焦虑、抑郁等不良情绪；④慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease，CKD）1-2 期［肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）］；⑤高血压患者血压控制在125～130/75～80 mmHg 之间，血 钾3.5～5.5 mmol/L；⑥24 小时尿 蛋白定 量（24-hour urinary protein quantification，24 hU-TP）1.0～2.5 g；⑦患者或其家属签署同意书，经院伦理委员会批准后进行［伦理批号：20190125］。

排除标准：①合并代谢系统疾病；②合并精神异常；③对吗替麦考酚酯或泼尼松成分过敏；④由系统性红斑狼疮、银屑病肾损害、过敏性紫癜等引发的继发性IgA 肾病；⑤24 周内有免疫抑制剂治疗史；⑥伴有恶性肿瘤；⑦哺乳、妊娠期。

1.2 方法

泼尼松组给予常规治疗联合小剂量泼尼松治疗：给予患者泼尼松龙片（泼尼松龙片，天津信谊津津药业有限公司生产，国药准字H31020605，规格：5 mg/片，生产批号：192012，192034，192050），口服，0.5 mg/kg，每日1 次。联合组在泼尼松组基础上联合吗替麦考酚酯治疗：给予患者吗替麦考酚酯片（吗替麦考酚酯片，杭州中美华东制药有限公司生产，国药准字H20080002，规格：0.25 mg/片，生产批 号：20180132，20180028，20190712）口 服0.5 g，每日2 次。两组均治疗6 个月。

1.3 检测方法

尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、N-乙酰-β-D 氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）、尿肾病蛋白（Nephrosis 1，NPHS1）、肾小球足细胞裂隙膜蛋白（Podocin，Nephrin-like protein，Podocin）检测：取患者晨起中段尿30 mL，采用酶联免疫法检 测α1-MG、β2-MG、NPHS1、Podocin 水平，采用免疫透射比浊法测得尿液U-mAlb 水平，采用对硝基苯酚比色法检测尿液NAG 水平。

取患者空腹12 h 外周静脉血5 mL，进行离心（离心半径15 cm，转速3 600 r/min，时间13 min）分离血清，采用全自动生化分析仪（生产企业：南京普朗医用设备公司，型号：PUZS -300）检测血肌酐（Serum Creatinine，Scr）、尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）水平。采用酶联免疫法检测血清血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、转化生长因子-β1（Transforming Growth Factor-beta 1，TGF-β1）、转化生长因子-α（Transforming Growth Factor-alpha，TGF-α）水平。采用高效液相色谱法检测血尿酸、血红蛋白水平，试剂盒购自Beckman Coulter 公司。使用Roche Cobas 系列的Roche Cobas c501 化学发光免疫分析仪检测肾小球滤过率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）水平。

收集患者24 h 尿液，采用全自动生化分析仪（生产企业：南京普朗医用设备公司，型号：PUZS -300）检测24 h 尿蛋白定量（24-hour Urinary Protein Quantification，24hU-TP）水平。

1.4 疗效标准

参考《原发性肾小球疾病分型与治疗诊断标准专题座谈会纪要》［6］评估，临床缓解：24hU-TP≤0.3 g，肾功能正常；显效：24hU-TP 降低至少50%，GFR 升高或无变化；有效：24hU-TP 下降至少25%，但不足50%，GFR 升高或无变化；无效：未满足上述3 个标准。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 统计软件处理数据。计量资料的正态性，用（）描述，采用t检验比较，计数资料应用n（%）描述，采用χ2检验比较，以P＜0.05表示有差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比较

治疗后，两组尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 下降，且联合组低于泼尼松组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比较（）Table 1 Comparison of urine β2-MG，U-mAlb，α1-MG and NAG between the two groups（）

表1 两组尿液β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 比较（）Table 1 Comparison of urine β2-MG，U-mAlb，α1-MG and NAG between the two groups（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.2 两组尿足细胞蛋白比较

治疗后，两组尿NPHS1 蛋白、Podocin 蛋白下降，且联合组低于泼尼松组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组尿足细胞蛋白比较（）Table 2 Comparison of uropodocyte proteins between the two groups（）

表2 两组尿足细胞蛋白比较（）Table 2 Comparison of uropodocyte proteins between the two groups（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组VEGF、TGF-β1、TGF-α 比较

治疗后，两组VEGF、TGF-β1、TGF-α 下降，且联合组低于泼尼松组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组VEGF、TGF-β1、TGF-α 比较（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1 and TGF-α between the two groups（）

表3 两组VEGF、TGF-β1、TGF-α 比较（）Table 3 Comparison of VEGF，TGF-β1 and TGF-α between the two groups（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.4 两组Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血红蛋白比较

治疗后，两组Scr、BUN、24hU-TP、eGFR 下降，且联合组24hU-TP、eGFR 下降后水平低于泼尼松组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但Scr、BUN 下降后水平与泼尼松组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗前后血尿酸、血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血红蛋白比较（）Table 4 Comparison of Scr，BUN，24hU-TP，eGFR，blood uric acid and hemoglobin between the two groups（）

表4 两组Scr、BUN、24hU-TP、eGFR、血尿酸、血红蛋白比较（）Table 4 Comparison of Scr，BUN，24hU-TP，eGFR，blood uric acid and hemoglobin between the two groups（）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.5 两组疗效比较

联合组总有效率为91.30%（42/46），明显高于泼尼松组的74.42%（32/43），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组疗效比较［n（%）］Table 5 Comparison of curative effects between 2 groups［n（%）］

3 讨论

IgA 肾病是以IgA 及IgA 为主体的免疫复合物沉积在肾小球系膜上的炎症疾病，是全球范围内发病率最高的原发性肾小球肾炎，也是导致肾衰竭的主要影响因素［7-9］。

本研究结果显示，在治疗后，两组患者的尿液中β2-MG、U-mAlb、α1-MG、NAG 的水平都出现下降，且联合组的下降程度明显高于泼尼松组。分析原因为，在IgA 肾病中，炎症反应是导致肾小球损伤和肾小管损伤的主要影响因素，吗替麦考酚酯可以通过抑制炎症反应及减轻免疫系统的过度激活，进而降低肾小球IgA 沉积和炎症反应，对肾小球及肾小管功能进行修复，进而促进β2-MG、U-mAlb、α1-MG 和NAG 水平的下降［10-12］。本研究在治疗后，两组患者的尿液中NPHS1 蛋白和Podocin蛋白的含量都出现下降，且联合组的下降程度明显高于泼尼松组。分析原因为，IgA 肾病患者免疫系统出现异常，进而肾小球滤过屏障上的足细胞脚突和间质中的足细胞数量减少，导致细胞受损，而吗替麦考酚酯可通过抑制T 细胞对免疫系统进行调节，进而降低肾小球滤过膜的炎症反应和损害程度，最终使尿液NPHS1、Podocin 蛋白含量降低［13-14］。

本研究进一步结果显示，在治疗后，两组患者的VEGF、TGF-β1 和TGF-α 的水平都下降，且联合组的下降程度明显高于泼尼松组。分析原因为，IgA 肾病发生和进展过程中，免疫系统的异常反应会导致多种细胞因子和信号通路的异常激活，包括VEGF、TGF-β1 和TGF-α 等，吗替麦考酚酯可以通过抑制免疫系统中T 细胞活性，降低免疫细胞的刺激，进而减少VEGF、TGF-β1 和TGF-α 等细胞因子的产生和释放。郭永力等［15］的研究中，试验组治疗后的总有效率为97.50%，且试验组治疗后血清组织重建因子、肾功能和免疫球蛋白水平均得到改善。这充分说明了联合小剂量糖皮质激素对IgA 肾病具有较好的临床疗效。本研究结果中，治疗后，联合组24hU-TP、eGFR 下降后水平低于泼尼松组，同时联合组总有效率明显高于泼尼松组。分析其原因为，吗替麦考酚酯可通过免疫抑制作用对免疫功能进行调节，通过抑制炎症因子释放降低肾小球滤过膜的炎症反应，还可通过抑制VEGF 等血管生成因子的合成及释放，降低肾小球滤过膜的通透性和抑制血管生成，从多方面缓解肾脏损伤和炎症反应［16］。同时在布海霞等［17］的一项研究中，在常规治疗基础上加用吗替麦考酚酯后，患者尿蛋白定量等指标明显下降且复发率更低，这再次说明吗替麦考酚酯在改肾功能方面效果加显著。

综上所述，吗替麦考酚酯联合小剂量泼尼松治疗IgA 肾病可保护患者足细胞，减轻肾损伤，提高疗效。