经皮低频神经肌肉电刺激治疗难治性OAB的疗效观察

许锦蜂 陈泽楷 姚永强 许北勋 陈洁

1阳江市中医医院泌尿外科，阳江 529500；2暨南大学附属第一医院泌尿外科，广州 510630

国际尿控学会的指南里，膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）被定义为一种以尿急为特征的综合征，伴有或不伴有急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿；它不包括由急性尿路感染或其他形式的膀胱和尿道局部病变引起的症状［1］。OAB的定义最早是在1996年被Abrams P等［2］提出，难治性OAB 人群是OAB 的一种特殊人群类型，其主要患者为女性，指至少经过12 周以上口服最大剂量M 受体阻滞剂、α 1受体阻滞剂和β3 受体激动剂等治疗及其他治疗后，患者的症状以及尿动力学指标变化不明显，治疗效果不明显或没有明显改善的人群［3］。

联合国的数据显示，2020年中国60岁以上（含60岁）老年人已达全国人口数量的16.9%，预计到2085年，这一比例将达到34.2%，老年人口比例的增加，人口老龄化所凸显的社会问题之一就是OAB 导致的一系列储尿相关健康问题［4-5］。Roehrborn CG［6］报道里显示50岁以上的男性人群里有中重度排尿障碍的人数超过了研究人群的1/3。胡龙芳［7］的调查数据里，江浙等经济发达地区的中老年OAB 症状发病率达50%左右。

为提高OAB 人群的生活质量，美国政府每年投入的医疗费用高达40 亿美元［8］。因此，寻找一种简单、有效、经济的治疗方法用于治疗OAB，尤其是治疗难治性OAB 迫在眉睫。

生物电信号在人体的生理和病理过程中广泛存在，细胞静息和组织去极化的膜电位值因部位不同而出现差异。适度的电刺激（electrical stimulation，ES）能影响细胞去极化，不同器官组织细胞去极化电流的ES 参数是不同且固定的，利用ES 治疗装置输出低频脉冲电流作用于靶器官是一种物理性的疾病治疗手段［9-12］。

据WHO 数据显示，OAB 尤其是难治性OAB 在中老年高发病率疾病中仅次于心脑血管疾病和恶性肿瘤［13］。OAB的发病机制及病因是复杂多样的，除了传统的手术及药物治疗手段，OAB临床治疗中开始应用ES技术。ES治疗技术融合了西医和中医的优势，对难治性OAB 的诊疗研究起到了促进作用。美国FDA早在二十年前就已经批准将骶神经调节用于治疗难治性OAB，取得一定临床疗效［14］。目前，还有应用到临床且被证实有效的ES 治疗，包括经皮神经电刺激、骶神经前根电刺激、经皮胫后神经刺激、无线胫骨神经刺激、经皮生殖器背神经刺激、磁神经刺激等［15］。

经皮低频电刺激具有无创、可调节、操作方便等优点，而电刺激结合生物反馈治疗可取得较好的效果。Elterman D等［16］在一项治疗前列腺增生的研究中，治疗组在治疗结束后1 个月、半年、1 年的随访夜尿频率较安慰剂组显著下降、尿控率比安慰剂组有显著提高。

随着电生理适宜技术在男性和尿控疾病防治中的应用，探讨经皮低频神经肌肉电刺激可视化、个体化、精准治疗难治性OAB 的可能，该技术无创、安全、治疗费用相对骶神经调节明显减少，大多数患者均可接受治疗。

本研究探讨经皮低频神经肌肉电刺激治疗难治性OAB的安全性和近期临床疗效，为该项技术在难治性OAB 临床治疗的推广应用提供理论依据。

资料与方法

1.一般资料

选取2019年9月至2022年7月在暨南大学附属第一医院泌尿外科、下尿路疾病以及男科门诊就诊的36 例患者，其中28例女性，8例男性，年龄29～83（43.94±2.68）岁，病程（4.19±2.43）年。女性患者中，合并盆腔脏器脱垂8 例，盆腔手术史合并盆腔脏器脱垂1 例，睡眠障碍合并盆腔手术史1例，重度抑郁症1例，高血压病2例，糖尿病1例，高血压合并糖尿病者1 例，急迫性尿失禁3 例，单纯性难治性OAB 患者10例。男性患者中，合并慢性前列腺炎2例，急迫性尿失禁1 例，单纯性难治性OAB 患者5 例。所有患者均经过12 周以上行为治疗和口服最大剂量M 受体阻断剂、α1 受体阻滞剂和β3 受体激动剂等治疗后，患者的临床主观感受症状无明显缓解，膀胱过度活动症症状评分表（Overactive Bladder Symptom Scale，OABSS）评分没有明显下降，24 h 排尿次数无明显减少，每次排尿量和最大排尿量均无明显增加。此36例患者均为难治性OAB患者。

本研究经暨南大学生物医学伦理委员会确认，中山大学附属第一医院（牵头单位）伦理委员会的伦理审核，伦理审查批件编号：伦审【2020】478号。所有参与者均签署知情同意书。

2.患者纳入与排除标准

难治性OAB 患者纳入标准：有反复发生的尿急、尿频、夜尿、尿不尽、会阴肛门区域及下腹部坠胀疼痛等临床症状；各项指标与OAB 的诊断一致，发病超过6 个月；接受M受体阻断剂（琥珀酸索利那新）、α1受体阻滞剂（甲磺酸多沙唑嗪缓释片）和β3 受体激动剂（米拉贝隆缓释片）及心身药物治疗12 周无明显效果；可正常沟通，全程配合治疗、调查及随访者。

难治性OAB 患者排除标准：其他原因引起的排尿困难者；既往脊髓损伤病史者；ES 治疗部位皮肤破损感染者；其他皮肤神经功能损伤或障碍者；有低频神经肌肉治疗仪电刺激治疗禁忌证者；精神认知障碍或其他原因导致不能配合治疗和调查者；不配合随访者；资料缺失者。

退出标准：研究阶段出现电极片过敏或不良事件者；不愿意继续参与本试验的患者；其他认为有必要停止治疗的患者［17-18］。

3.研究方法

3.1.经皮低频神经肌肉电刺激治疗前准备及检查 所有患者在进入治疗前填写调查问卷：生活质量量表和OABSS；治疗前3～7 d不间断记录排尿日记；所有患者在进入治疗前安排专人签署知情同意书，告知预期的可能结果等，消除患者及家属疑虑；所有患者在治疗期间有专人跟踪，随时指导患者治疗。

3.2.经皮神经肌肉电刺激医用设备及其治疗方法 本研究采用低频神经肌肉治疗仪，与医用红外线热成像仪（TMT-9000）组成完整的可视化、个体化电生理精准治疗的诊断体系，见图1。编辑制定个体化治疗方案，包含Ⅰ类、Ⅱ类盆底肌电刺激，血管和脏器平滑肌电刺激，神经性、感觉性和肌性止痛电刺激，促进局部及全身血液循环电刺激，交感、副交感、传入和传出神经电刺激，经络和任督二脉电刺激等。

图1 完整的可视化、个体化电生理精准治疗的诊断体系

3.3.经皮低频神经肌肉电刺激治疗方案 在与泌尿生殖相关的神经、肌肉上，交感和副交感神经、阴部神经、盆底肌及胫后神经布置相关合适电极片，使用低频神经肌肉刺激仪BioStim pro。（1）可选择的一个或几个治疗方案：①交感神经（来自下腹神经骶丛）电刺激（电极片放于耻骨联合、骶骨处）。②阴部神经（来自S2～S4）电刺激（电极片放于会阴前部和直肠旁），阴部神经会阴分支支配尿道外括约肌和盆底肌。③副交感神经［来自盆丛神经（S2～S4）］电刺激（电极片放于耻骨联合、骶骨处）。④盆底肌（Ⅰ类、Ⅱ类肌）电刺激（电极片放于会阴前部和直肠旁）。（2）电极片放置位置见图2。（3）经皮低频神经肌肉电刺激治疗整个过程中，同时行盆底肌训练及膀胱训练。

图2 经皮低频神经肌肉电刺激治疗难治性膀胱过度活动症（OAB）患者盆底肌群和会阴部神经电极片放置部位（A）、会阴部电极片放置部位（B）、耻骨和骶骨电极片放置部位（C）

4.疗效观察指标

4.1.治疗前后观察指标 生活质量量表评分、OABSS和排尿日记（每次排尿的时间和尿量，有无尿失禁情况等）。OAB诊断标准：第三项分数≥2分，同时总分≥3分［19］。

4.2.疗效评价 以下任一种结果出现表示治疗有效：患者尿急主观感觉症状明显缓解甚至消失；生活质量量表评分升高OABSS 评分减少，低于3 分；24 h 排尿次数减少，逐渐低于8次，尿量逐渐增多，夜尿减少，直至消失。

4.3.随访情况 36 例难治性OAB 患者经过经皮低频神经肌肉电刺激治疗后1个月及3个月的随访患者，以下任一种结果出现表示治疗后复发：患者尿急、尿频感觉症状重新出现；OABSS评分升高，≥3分；24 h排尿次数增加，逐渐高于8次，单次尿量逐渐减少。

5.统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计数资料以比率或百分比表示，正态分布的计量资料采用（）进行描述，采用配对t检验进行统计分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。同时将患者年龄、病程（年）、治疗前OABSS 评分、治疗前后24 h 排尿次数改变、治疗前后尿量改变、治疗开始至症状消失时间（d）、治疗后OABSS 评分、1 个月后随访OABSS 评分、3 个月后随访OABSS 评分共9 项作为自变量进行Cox回归研究（9个定量项，0个定类项）。

结果

1.患者治疗前后生活质量量表评分和OABSS评分比较

36 例患者治疗前生活质量量表评分为（3.00±1.23）分，OABSS 评分为（9.72±4.63）分，治疗后生活质量量表评分为（6.94±2.65）分，OABSS 评分为（2.75±1.45）分。两种评分治疗前后差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表1、图3。

表1 36例难治性OAB患者经皮低频神经肌肉电刺激治疗前后生活质量量表和OABSS评分比较（分，）

表1 36例难治性OAB患者经皮低频神经肌肉电刺激治疗前后生活质量量表和OABSS评分比较（分，）

注：OAB 为膀胱过度活动症，OABSS 为膀胱过度活动症症状评分表

?

图3 36例难治性OAB患者经皮低频神经肌肉电刺激治疗前后OABSS评分变化趋势

2.患者治疗前后排尿日记比较

治疗后，患者排尿次数低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，患者单次尿量比治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，患者单次最大尿量也比治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2、图4。

表2 36例难治性OAB患者经皮低频神经肌肉电刺激治疗前后排尿情况比较（）

注：OAB为膀胱过度活动症

?

图4 36例难治性OAB患者经皮低频神经肌肉电刺激治疗前后排尿次数改变情况比较

3.患者疗效

36 例难治性OAB 患者经过经皮低频神经肌肉电刺激治疗后，有29例患者达到治疗有效标准，仅7例患者治疗效果不理想，24 h排尿次数不低于8次，OABSS 评分高于3分，低于6 分。尿急主观症状存在，尚可忍受。单次尿量不大于250 ml。本研究难治性OAB 患者在继续行为治疗的同时，经皮低频神经肌肉电刺激治疗后的临床有效率达到80.55%（29/36）。

4.Cox回归研究

将患者年龄、病程（年）、治疗前OABSS 评分、治疗前后24 h 排尿次数改变、治疗前后尿量改变、治疗开始至症状消失时间（d）、治疗后OABSS评分、1个月后随访OABSS评分、3 个月后随访OABSS 评分，共9 项作为自变量进行Cox 回归研究（9 个定量项，0 个定类项）。模型公式为：ln［h（t，X）/h0（t）］=0.003×年龄X1+0.302×病程（年）X2-0.014×治疗前OABSS评分X3-0.072×治疗前后24 h排尿次改变X4-0.002×治疗前后尿量改变X5-0.03×治疗开始至症状消失时间（d）X6-0.212×治疗后OABSS评分X7+0.421×1个月后随访OABSS 评分X8+0.961×3 个月后随访OABSS 评分X9［ln 代表取对数，h0（t）代表基准风险率］。计算P值。见表3。

最终具体分析可知：年龄、病程（年）、治疗前OABSS 评分、治疗前后24 h 排尿次数改变，治疗前后尿量改变、治疗开始至症状消失时间（d）、治疗后OABSS评分回归系数值并没有呈现出显著性（均P＞0.05），意味着以上因素对患者的有效时间并不会产生影响关系。

1 个月后随访OABSS 评分的回归系数值为0.463，并且呈现出0.05 水平的显著性（P=0.033），意味着1 个月后随访OABSS 评分会对有效时间（d）产生显著的正向影响关系。相对危险度（HR）值为1.589（95%CI：1.076～2.347），意味着1 个月后随访OABSS 评分增加一个单位时，有效时间（d）的变化（增加）幅度为1.589倍。

3 个月后随访OABSS 评分的回归系数值为0.967，并且呈现出0.01 水平的显著性（P=0.002），意味着3 个月后随访OABSS 评分会对有效时间（d）产生显著的正向影响关系。HR值为2.629（95%CI：1.406～4.916），意味着3 个月后随访OABSS评分增加一个单位时，有效时间（d）的变化（增加）幅度为2.629倍。

在1个月与3个月的随访OABSS评分数据中，回归系数呈现水平显著性结果，P值分别小于0.05、0.01，表明在经皮低频神经肌肉电刺激治疗难治性OAB患者的近期临床疗效中，随访1 个月是能够对这些患者做治疗后的一个复发预测，随访3个月这个预测更准确。1个月、3个月OABSS评分越低，其有效期越持久。我们得出了OABSS 评分结果对复发的预测是具有一定的参考价值。

讨论

OAB 的病因及发病机制是多样的，其中常见病因主要包含：尿路感染、泌尿系统炎症、泌尿系统梗阻、泌尿系统肿瘤及盆腔脏器功能障碍等。临床目前主要采用下述三种病理学说方法来综合解释引起逼尿肌的过度肌肉活动产生的相关病理生理基础，即神经源性学说、外周器官自主肌肉活动学说和肌源性学说［20］。

OAB 一般治疗：生活方式调整，行为矫正，延迟排尿的训练，膀胱训练，盆底肌肉锻炼（凯格尔运动）；药物治疗：M受体拮抗剂，β3受体激动剂，心身药物，中成药物；难治性OAB治疗：膀胱不同部位注射肉毒素、膀胱灌注辣椒辣素或辣椒辣素类似物。

骶神经调节是一种利用低频脉冲刺激的特殊技术，将一个低频脉冲波连续施加于独特的骶神经，以此有效阻断兴奋的神经元通道或有效切断受到抑制区域的骶神经通路。调节不正常的骶神经反射弧，从而达到影响并调节膀胱、尿道/肛门括约肌、盆底等骶神经支配靶器官的目的，以此来使患者的临床症状达到缓解甚至治愈的一种植入性神经调节技术。植入性骶神经治疗虽然在国外已经有20 多年的临床应用经验，但在神经定位上精准性不够［21］。

然而对于骶神经调节，并发症发生率为22%～43%，再手术率为6%～50%。内部脉冲发生器部位疼痛（14.2%）、新疼痛（10.8%）、疑似导线移位（9.1%）、感染（7.0%）、导线部位疼痛（5.5%）、短暂电击（5.6%）、疑似装置问题（2.2%）、肠功能不良变化（3%）、技术问题（3.9%）、以及其他问题，持续性皮肤刺激（0.8%）、月经周期改变（0.9%）、疑似神经损伤（0.4%）、器械排斥（0.3%）和其他（14.1%）［22］。骶神经调节成本：设备成本（经皮神经评估和骶神经刺激器）约为每名患者9 000 美元，如果选择双侧刺激，则可能更高；《澳大利亚评论》估计手术和再手术成本接近8 000 美元；在6 个月内，骶神经刺激器植入治疗的估计成本约为18 700美元；这些费用包括两种适应证（尿失禁、尿潴留）并发症引起的医疗和再手术［23］。

电生理适宜技术是一种融合中医理论知识及应用现代高科技电生理学原理的体外诊断辅助与综合治疗应用技术，通过仪器在红外可视化检测状态下，选择个体化精准治疗的诊断参数，用于临床促进机体全身与局部血液循环、兴奋人体神经肌肉与组织、疏通气血经络功能等治疗［24］。

在本研究范围里，低频电生理刺激治疗方法简单、有效，而且可以有效地改善难治性OAB患者的症状、心理感受以及生活质量。36 例难治性OAB 患者经过经皮低频神经肌肉电刺激治疗后，有29例患者达到治疗有效标准，仅7例患者治疗效果不理想。本次研究中难治性OAB患者采用经皮低频神经肌肉电刺激治疗后的临床有效率达到80.55%。

通过将电极片放于耻骨联合上方、骶骨处，根据在低频神经肌肉治疗仪系统里所被预测出来的平均交感参数或平均副主交感参数，在红外线测试仪显微镜直视下连续进行观察，来选择给予患者的个体化刺激参数，刺激骶前丛、腹下神经盆神经丛，使膀胱逼尿肌松弛，尿道内括约肌收缩，增加膀胱顺应性。同时，刺激副交感神经（盆神经），抑制膀胱逼尿肌无抑制性收缩及尿道括约肌的无抑制性开放，增加膀胱容量。

阴部神经主要支配着属于骨骼肌中的尿道外括约肌，是一个躯体的运动支配神经，从第2、3、4 骶髓丛前下角的运动支配神经元处发出。阴部神经支配的阴部传入的神经纤维和阴部支配的膀胱传入的骶盆丛的传入性神经纤维都在同一水平上进入骶腰或骶脊髓。在患者会阴区周围及膀胱直肠口周围贴放上皮肤电极片来直接刺激患者阴部神经，通过个体化的调节阴部神经参数来激活患者膀胱逼尿肌β3 肾上腺素受体，使其膀胱逼尿肌产生松弛，增加了膀胱容量，减少或降低膀胱的收缩频率。同时尿道平滑肌使α-肾上腺素受体也被间接刺激，提高患者尿道内闭合肌压力，控制患者尿道外括约肌的痉挛收缩，抑制尿道外括约肌舒张，控制患者排尿。盆底肌群皮肤电极贴的控制位置和阴部神经一样，盆底肌肉有2 个功能：支撑盆底器官（Ⅰ类肌纤维）；精准的肌肉刺激参数刺激盆底肌，通过A3反射原理，加强肌肉收缩，增强肌肉收缩持久性，抑制收缩的频率。盆腔脏器排空通道的快速闭合，在会阴浅层肌肉内，提高尿道闭合压，改善尿道外括约肌的尿道控尿能力［25］。

经皮低频神经肌肉刺激难治性OAB 有效率高，通过交感、副交感神经通路、阴部神经的传出和传入神经及盆底肌肉功能的刺激多机制整体观念治疗，使患者有一个舒适、有效、无创、无副作用、便宜及可延续家庭治疗的一个全身心治疗。

骶神经调节和经皮低频神经肌肉电刺激都可以有效的治疗难治性OAB，但骶神经调节属于一种有创性操作，费用昂贵。定位会因个体差异引起不同反应，但能达到起效作用，后期可能因患者临床症状复发，需要二次手术调整参数。因OAB 患者数量增加，在基层医院难以普及治疗。骶神经调节会出现感染并发症，造成治疗失败，治疗一段时间后又需要更换电池再次手术，使患者身心疲惫。

经皮低频神经肌肉电刺激治疗有效、安全，无副作用，通过可视化、个体化电刺激治疗参数选择，进行精准电刺激治疗，治疗有效率高；在治疗一个疗程后，再次进行红外线热成像检测，精准调节个体化治疗参数，低频神经肌肉电刺激治疗始终保持在精准治疗水平；该治疗还可延续到在家使用，避免OAB 患者因家离医院路途遥远而不方便接受治疗或放弃治疗，可较大改善其生活质量，同时大大减轻其经济压力［26-27］。

随着社会经济水平的发展和健康宣传力度的加大，人们对OAB 和难治性OAB 关注度日益增加，早发现、早治疗以及有效的预防手段，患者对生活质量的要求亦相应提高。久治不愈、反复发作的OAB 对患者身心伤害较大。临床上急需安全有效、易操作、花费少的治疗方法来治疗OAB，尤其是难治性OAB。经皮低频电刺激治疗无疑是一项有优势的治疗方法。

本研究还对36 例难治性OAB 患者在治疗后分别进行了1 个月、3 个月的随访，对尿急、尿频症状的复发率和治疗持久性进行了评估。治疗后1个月和3个月作了观察。1个月后复发患者，OABSS 评分为4 分，继续予以经皮低频神经肌肉治疗10 次，观察患者症状好转，OABSS 评分下降至2分，2个月后随访，症状消失，OABSS评分1分。

本研究结果证实经皮低频电刺激可明显改善难治性OAB 症状，分析原因可能是ES 治疗可使患者盆底血管、肌肉、神经系统恢复平衡，可将其推广用于下尿路症状治疗以及OAB 患者的治疗，通过指导患者掌握运用低频神经肌肉治疗仪的操作技巧，采用院内探索与家庭巩固治疗相结合模式，不仅能明显改善难治性OAB症状，而且还能预防其复发。经皮低频电刺激技术对于患者来说无不良体验，易于接受，且疗效稳定，安全可靠，为OAB 患者的治疗提供了新的理论依据和方法。通过对数据的分析表明1 个月、3 个月OABSS 评分越低，其有效期持续越久。故认为OABSS 评分结果对复发的预测具有一定的参考价值。

本研究项目是国家卫健委医疗卫生科技发展研究中心发起的“电生理健身技术的现实研究与推广”项目“电生理健身技术在男科疾病防治中的应用”的子项目。通过我们的研究给予难治性OAB 患者更加舒适、安全、有效的治疗。通过给予患者电生理治疗使得患者的临床症状缓解、消失，来证明此研究的可行性。

综上所述，经皮低频神经肌肉电刺激治疗难治性OAB安全有效，简单无创，近期疗效佳。随着经皮低频神经肌肉电刺激治疗持续应用于临床难治性OAB 治疗，其远期疗效的有效性将得到广泛验证。经皮低频神经肌肉电刺激治疗将为难治性OAB临床治疗提供新途径。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明许锦蜂：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析；陈泽楷：采集数据，分析/解释数据，统计分析；姚永强：分析/解释数据，统计分析；许北勋：对文章的知识性内容作批评性审阅；陈洁：对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导，支持性贡献