多原发恶性肿瘤114例的临床病理特征分析

白引苗 刘智慧 李沂泽 王祥旭 张红梅

空军军医大学西京医院肿瘤科，西安 710032

多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant tumors，MPMT）是指同一患者同一器官或多个器官、组织同时或先后发生2 种及以上的原发性恶性肿瘤，可发生于全身各处［1］。MPMT在临床上常被误诊为一种肿瘤的复发、转移，容易造成临床上误诊误治。本研究回顾性分析2021年1月至2023年7月就诊于空军军医大学西京医院MPMT患者的临床病理资料。

资料与方法

1.诊断标准

本研究参照1932 年由Warren 提出、Gates 修改的标准［1］：（1）各种肿瘤分别经病理学确诊为恶性；（2）解剖学上各个肿瘤必须独立存在；（3）严格排除转移癌和复发癌。根据1961 年Moertel 等［2］提出不同原发癌的间隔时间定义同时性MPMT（两个肿瘤诊断间隔时间在6 月内）和异时性MPMT（两个肿瘤诊断间隔时间需大于6月）。

2.研究方法

回顾性收集2021年1月至2023年7月就诊于空军军医大学西京医院MPMT 患者的性别、发病年龄（第一原发肿瘤诊断年龄）、肿瘤发生的间隔时间、肿瘤治疗方式等信息，末次随访时间：2023 年8 月。头颈部恶性肿瘤包括：甲状腺、喉、涎腺、鼻咽肿瘤；消化道肿瘤包括：食管、胃、结肠、直肠恶性肿瘤；肝胆胰恶性肿瘤包括：肝、胆囊、胆管、胰腺、壶腹周围恶性肿瘤；呼吸系统肿瘤包括：肺恶性肿瘤；泌尿系统恶性肿瘤包括：肾、输尿管、膀胱恶性肿瘤；男性生殖系统恶性肿瘤包括：睾丸、阴茎、前列腺恶性肿瘤；女性生殖系统恶性肿瘤包括：宫颈、子宫内膜、卵巢及附件恶性肿瘤；骨及软组织恶性肿瘤包括：骨、软组织恶性肿瘤。

本研究经空军军医大学西京医院伦理委员会批准（伦理批件号：XJLL-KY2022001）。

结果

1.病例资料

研究共纳入114 例患者，男性58 例，女性56 例。同时性MPMT 患者42 例（36.8%），异时性MPMT 患者72 例（63.2%）。双原发MPMT患者101例（88.6%），三原发MPMT患者10例，四原发MPMT患者3例。见表1。

2.肿瘤分布

第一原发恶性肿瘤中，分布占前三位的是消化道（39.5%）、头颈部（15.8%）和女性生殖系统（14.9%）恶性肿瘤。第二原发恶性肿瘤中分布占前三位的是消化道（36.0%）、呼吸系统（22.8%）和肝胆胰（17.5%）恶性肿瘤。见图1。从病种进行分类，合并肺癌（35 例）、结直肠癌（32 例）、胃癌（27 例）、食管癌（14 例）、甲状腺癌（14 例）、乳腺癌（13例）、胰腺癌（9例）、宫颈癌（8例）的患者居多。

男性患者第一原发恶性肿瘤诊断中位年龄：59（10，77）岁。同时性MPMT 患者30 例，异时性MPMT 患者28 例。第一原发恶性肿瘤占比居前3 位的是消化道（60.3%）、头颈部（13.8%）和呼吸系统（10.3%）恶性肿瘤。第二原发恶性肿瘤占比居前3 位的是消化道（41.4%）、呼吸系统（24.1%）和肝胆胰（19.0%）恶性肿瘤。见图2A。

图2 114例多原发恶性肿瘤患者中男性（A）和女性（B）患者第一和第二原发恶性肿瘤的分布

女性患者第一原发恶性肿瘤诊断中位年龄：53（39，78）岁，同时性MPMT 患者12 例，异时性MPMT 患者44 例。第一原发恶性肿瘤占比居前3 位的是女性生殖系统（30.4%）、消化道（17.9%）、头颈部（17.8%）恶性肿瘤。第二原发恶性肿瘤占比居前3 位的是消化道（35.7%）、呼吸系统（23.2%）和肝胆胰（12.5%）恶性肿瘤。见图2B。

3.三原发和四原发恶性肿瘤

三原发恶性肿瘤患者有10 例，男性3 例，女性7 例，同时性MPMT 患者2 例，异时性MPMT 患者8 例。四原发恶性肿瘤患者有3 例，男性1 例，女性2 例，均为异时性MPMT 患者。见表2。

表2 三原发和四原发MPMT患者病例资料

4.肿瘤治疗及随访

第一原发恶性肿瘤确诊后以接受手术治疗为主，接受手术、化疗和放疗者分别有88、44、18 例。见表3。异时性MPMT 患者中第二原发恶性肿瘤接受手术者45 例［62.5%（45/72）］。同时性MPMT 患者中第二原发恶性肿瘤接受手术者21 例［50.0%（21/42）］。其中三原发MPMT 患者中9 例第一原发肿瘤接受手术，四原发MPMT患者中1例第一原发肿瘤接受手术。

表3 114例MPMT患者第一原发恶性肿瘤接受的治疗（例）

截至2023 年8 月随访结束，16 例患者死亡（生存期1～134 个月），7 例患者失访，91 例患者目前仍在进行抗肿瘤治疗或者随访观察。114 例患者的1、2、5 年生存率分别为77.2%、63.2%和38.9%。其中同时性MPMT患者1、2、5年生存率分别为73.8%、61.9%和45.2%；异时性MPMT患者1、2、5年生存率分别为79.2%、63.9%和34.7%。

讨论

随着医学诊疗技术不断发展以及各种抗肿瘤药物的出现，肿瘤患者的生存期也有不同程度的延长，发生第二原发恶性肿瘤的风险也在增加。不同地区MPMT 的发病率及好发年龄也报道各异。2020 年瑞士的一项多中心研究显示，MPMT在所有恶性肿瘤的发病率为1.09%，65岁及以上发病率最高，并且男性比女性更常见［3］。多项临床回顾研究认为70 岁是MPMT 的高发年龄［4-6］。本研究回顾性收集的114例MPMT的患者中，男性患者较女性患者多（58∶56），第一原发恶性肿瘤诊断中位年龄是54（10，78）岁，低于其他研究的中位年龄，可能与纳入的人群有一定关系。

MPMT 的好发部位与不同国家或地区的肿瘤发病情况及患者生活环境有关。研究显示，消化系统恶性肿瘤作为第一原发肿瘤比较常见［7-10］。本研究同样以消化道恶性肿瘤最常见，与文献报道相似。分析原因可能与空军军医大学西京医院收治消化道恶性肿瘤患者居多有关。文中第一肿瘤和第二肿瘤均为消化道的患者有25 例（21.9%），从单病种进行分类，合并消化道、肺癌、甲状腺癌发生率也明显高于其他部位。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）主要寄生在胃黏膜组织中，是胃癌发生发展的重要危险因素。近年来，多项研究结果均发现Hp 的感染可能会增加结直肠肿瘤发生的风险［11］。本研究中合并胃癌的患者有27 例（23.6%），Hp 感染者有13 例。胃癌合并结直肠癌的患者有10 例，高达37.0%（10/27）。因此，患者首诊无论是胃癌还是结直肠癌，均需完善胃肠镜，尽可能做到早诊早治。

随着低剂量螺旋计算机断层扫描（computed tomography，CT）、液体活检技术的普及以及新型抗肿瘤药物的研发，肺癌患者的生存期逐渐延长，合并肺癌的MPMT发病人数也呈逐年增长趋势［12］。孙玲娣等［13］对309 例合并肺癌的MPMT 患者临床特征及预后进行分析，显示合并肺癌的MPMT 的发病率较高，常累及胃、肺、食管、结直肠、乳腺等器官，首次确诊肿瘤即接受放疗和/或化疗、有吸烟史患者的预后较差。本研究中合并肺癌的患者占30.7%（35例），仅次于消化系统肿瘤。

近年来，甲状腺癌发病率呈上升趋势，主要是由于微小癌（肿瘤长径＜1 cm）的诊断增加。多数情况下具有非常好的预后和存活率。甲状腺癌患者第二原发恶性肿瘤的发生率高于一般人群。Gabora K等［14］对17例甲状腺癌合并其他恶性肿瘤患者进行研究，显示8 例患者甲状腺癌作为第一原发肿瘤，9 例作为第二原发肿瘤，其中有13 例患者与乳腺癌相关，可能与该研究中所有患者均为女性有关。本研究中14 例患者发生甲状腺癌合并其他肿瘤，男性5 例，女性9例，其中4例患者合并肺癌，5例合并消化系统肿瘤，1例合并乳腺癌，1例合并子宫内膜癌。

2020 年叶俊兵等［15］（阴茎、膀胱和结肠）、2021 年国丽等［16］（肺、胰腺和乳腺）、2023 年张秀美等［17］（胃、肝及胰腺）均报道了三原发肿瘤，可以看出消化道肿瘤仍是最多见的合并肿瘤。本研究中三原发肿瘤患者有10 例，四原发肿瘤患者有3例，10例患者均出现消化道恶性肿瘤。

MPMT 的发病原因目前尚不明确，有研究报道可能与以下几个方面相关：（1）治疗因素。第一肿瘤接受放疗和化疗，后续发生第二肿瘤机会增加。本研究中第一肿瘤接受化疗者44 例，放疗者18 例，其中同时接受放化疗者10 例。（2）遗传因素。遗传基因异常时，常导致肿瘤易感性增加，具有DNA 损伤修复缺陷患者发生第二原发肿瘤的机会明显高于无基因缺陷者。本研究中异时性MPMT 中第一原发恶性肿瘤接受基因检测比例较低（10 例），第二肿瘤接受基因检测者比率升高，其中有3 例患者出现同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）阳性。（3）环境与生活习惯。吸烟已被公认为致癌因素，另外承受巨大的生活压力、上消化道疾病史、长时间饮酒、饮食长时间不健康、不合理等，同样增加肿瘤的再次发生风险［11］。

MPMT诊断前需要详细的影像学检查，包括常用的CT、MRI 外，中国抗癌协会（China Anti-Cancer Association，CACA）指南推荐有条件者尽早进行18 氟-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像技术（18FDG-PET/CT）的检查［18-19］，同时结合肿瘤标志物、分子基因检测综合诊断。但病理诊断是需要进一步明确二者之间是否有关联性，因此在第一原发恶性肿瘤治疗或随访观察期间，如出现新增部位病变，应引起高度重视并详细甄别，根据肿瘤发生部位、患者一般状况及多学科联合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）讨论后，针对新增病变进行穿刺活检或者手术。目的是：（1）明确肿瘤性质；（2）了解肿瘤的分子特点，为后续治疗提供更多信息。除病理诊断外，近几十年来，分子学研究方法广泛应用于多原发肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的鉴别中，包括DNA 分子标记技术、致癌驱动基因突变检测技术、多基因测序技术［20-22］。二代测序（next-generation sequencing，NGS）具备通量大、可以同时检测多种未知基因突变的能力［23］，可以用于检测不同基因突变和肿瘤类型之间的关联，可以显著提高诊断准确性［24-25］。

MPMT 患者的治疗一般根据肿瘤部位、病理分期、全身情况等给予相应治疗。治疗关键在于早期诊断，对于有手术机会的MPMT 患者，应根据肿瘤类型、病理和部位进行根治性手术；如果肿瘤不能切除，经MDT 讨论后，给予化疗、放疗、分子靶向治疗、生物治疗、中医药、生活方式干预等综合治疗，以达到最大的治疗获益。

本研究是一项单中心、回顾性研究，样本量较小，存在一些局限性。对于原发性恶性肿瘤患者，应注意第一原发癌和第二原发癌的高发组合。总之，随着肿瘤治疗方法的不断增加，患者生存期不断延长，如出现新增病变，不能单一认为转移或复发，避免MPMT 的误诊和漏诊。同时对高危人群进行定期筛查，进一步深入研究MPMT 的发病机制、发病特点、诊疗方法，以提高MPMT诊疗水平。

作者贡献声明白引苗：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章；刘智慧、李沂泽、王祥旭：采集数据，分析/解释数据；张红梅：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，指导