MRSA血流感染患者万古霉素相关肾毒性预测模型构建

谢栋 禹洁 李正翔

天津医科大学总医院药剂科，天津 300052

血流感染是常见的全身感染性疾病，以高热、呼吸急促、骤发寒战、神志改变、皮疹等为主要临床表现，严重者可出现休克，多脏器功能衰竭［1-2］。血流感染主要是由病原微生物和毒素侵入血流引起的，有20%～25%的血流感染是由金黄色葡萄球菌感染导致的［3］。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）占金黄色葡萄球菌的50.8%，其引起的感染较重，且对常规抗菌药物不敏感，是导致血流感染患者发生死亡的关键因素［4］。万古霉素作为糖肽类抗菌药物，对革兰氏阳性菌具有较好的抗菌活性，尤其是对MRSA 表现出强大的抗菌作用［5］。但万古霉素的应用过程中，有5%～43%的患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），增加预后不良发生风险［6］。鉴于此，早期识别MRSA血流感染患者万古霉素相关肾毒性对改善患者预后具有积极意义。本研究回顾性分析接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者临床资料，构建AKI 风险列线图模型，为万古霉素相关肾损伤高危患者的筛查提供参考。

资料与方法

1.一般资料

回顾性分析2019年1月至2023年1月天津医科大学总医院收治的128 例接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者临床资料。男66 例，女62 例；年龄50～78（61.47±10.25）岁；纳入标准：（1）均符合血流感染诊断标准［7］；（2）均为MRSA 感染；（3）均接受万古霉素治疗；（4）患者临床资料完整，具有病原学检测结果。排除标准：（1）万古霉素治疗时间＜3 d；（2）患者合并各种肾功能不全，或接受肾脏替代治疗者；（3）资料或数据不完整者。

本研究经天津医科大学总医院伦理委员会批准（IRB2020-KY-382）。

2.方法

2.1.收集患者临床资料 从天津医科大学总医院电子病历系统中提取患者临床资料，由两名研究者核实数据的准确性。收集资料包括性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、休克、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、降钙素原、超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、序贯器官功能衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）评分、合并基础病（糖尿病、高血压、冠心病）、血肌酐、使用非甾体抗炎药、使用氨基糖苷类药物、使用血管活性药物、使用肾毒性药物数量、肾小球率滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、治疗剂量、给药间隔、治疗时间、累积剂量、万古霉素曲线下面积（area under curve，AUC）等。

2.2.AKI 诊断及分组 万古霉素相关肾损伤诊断标准［8］，在万古霉素治疗期间，肾功能突然减退，连续2 d 血肌酐较基线增加≥50%，或血肌酐绝对值升高＞26.5 μmol/L，或尿量＜0.5 ml/（kg·h），时间超过6 h。将发生AKI 者纳入AKI组（32例），反之纳入非AKI组（96例）。

2.3.万古霉素AUC 检测 于用药第5 剂后，第6 剂开始用药前30 min采集患者血液样本。采用化学发光微粒免疫法检测万古霉素的谷浓度和峰浓度。AUC通过稳态时万古霉素谷浓度和峰浓度计算，计算公式［9］：万古霉素AUC=［tinf×（Cmax+Cmin）/2+Cmax-Cmin）/ke］×n。tinf为万古霉素输注时间，Cmax为万古霉素峰浓度，Cmin为万古霉素谷浓度，ke为万古霉素清除率常数，n为给药频次。

3.统计学分析

应用SPSS 26.0 统计软件进行统计学分析，正态分布的计量资料采用（）进行描述，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）进行描述，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用例（%）进行描述，组间比较采用χ2检验；多因素回归分析采用logistic回归分析；采用R 4.1.0 软件构建列线图风险模型，绘制校正曲线，采用Hosmer-Lemeshow 检验评估拟合度；采用Bootstrap法对其进行内部验证，用一致性指数评估区分度；用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评估预测效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者临床资料及药代动力学指标比较

AKI 组性别、BMI、休克、WBC、降钙素原、hs-CRP、SOFA 评分、APACHEⅡ评分、冠心病、高血压、糖尿病、使用非甾体抗炎药、使用氨基糖苷类药物、使用血管活性药物、治疗剂量、给药间隔、累积剂量、治疗时间与非AKI组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），AKI 组年龄、血肌酐、万古霉素AUC，使用肾毒性药物数量≥2 个、GFR≤60 ml/min 占比均高于非AKI组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组接受万古霉素治疗的MRSA血流感染患者临床资料及药代动力学指标比较

2.多因素分析影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI的危险因素

将接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI作为因变量（Y），年龄、血肌酐、使用肾毒性药物数量、GFR、万古霉素AUC作为自变量（X）进行logistic回归赋值，见表2。logistic 回归分析结果显示年龄≥60 岁、使用肾毒性药物数量≥2 个、GFR≤60 ml/min、万古霉素AUC≥30 g/L 均是接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的独立危险因素（均P＜0.05）。见表3。

表2 自变量赋值表

表3 128例接受万古霉素治疗的MRSA血流感染患者发生AKI的危险因素的多因素分析

3.预测模型构建

根据logistic 回归分析结果，将年龄、血肌酐、使用肾毒性药物数量、GFR、万古霉素AUC 这5 个变量作为预测接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的因子，构建接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 列线图模型，见图1。各个因素赋分：年龄30分、血肌酐15分、使用肾毒性药物数量35 分、GFR 55 分、万古霉素AUC 65 分，总分0～200 分（对应概率0.10～0.99），患者得分越高，接受万古霉素治疗后发生AKI的风险越高。

图1 预测128例接受万古霉素治疗的MRSA血流感染患者发生AKI风险的列线图模型

4.预测模型的评价

Calibration 曲线显示校正曲线贴近于理想曲线，Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验结果显示，列线图模型预测接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 风险的一致性良好（χ2=3.571，P=0.672），见图2。Bootstrap 法内部验证结果显示，列线图预测模型C 指数为0.785（95%CI0.678～0.889），表明该模型具有较好的区分度；ROC结果显示，列线图风险模型预测接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的AUC（95%CI）、灵敏度、特异度分别为0.859（0.618～0.979）、94.50%、78.30%（均P＜0.001），表明该模型预测效能良好。见图3。

图2 列线图风险模型预测128 例接受万古霉素治疗的MRSA血流感染患者发生AKI的校正曲线

图3 风险列线图模型预测128例接受万古霉素治疗的MRSA血流感染患者发生AKI的ROC

讨论

近年来，血流感染的发病率表现出逐年升高的趋势，且随着广谱抗菌药物在临床中的广泛应用甚至是滥用，导致MRSA 引起的血流感染患者比例也随之升高［10］。万古霉素在MRSA 血流感染治疗中占据主导地位，明显减轻机体炎症反应程度，延缓病情进展，但其治疗指数小，在治疗过程中易导致AKI［6］。早期识别和预防万古霉素相关肾损伤对改善患者预后具有积极意义。目前，临床上主要通过观察患者尿量、血常规指标、尿常规指标评估万古霉素相关肾损伤的发生，虽然有一定的作用，但灵敏度低［11］。鉴于此，探索新的早期识别万古霉素相关肾损伤的方式，成为临床医生关注热点。

相关研究显示，随着年龄的增长，高龄患者肾脏结构和功能发生改变，肾脏对药物的清除和代谢能力下降，导致长疗程、高血药浓度万古霉素治疗高龄患者时AKI 的易感性更高［12］。本研究中，AKI 组年龄明显高于非AKI 组，且年龄≥60 岁是影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI的独立危险因素，此结果与上述观点一致，表明年龄越大，使用万古霉素治疗时肾损伤发生风险越高，故在临床治疗中应重视高龄MRSA 血流感染患者，密切监测治疗期间血药浓度及肾功能变化。血肌酐是反映肾功能的有效指标，当肾损伤发生后，对血肌酐的排泄能力下降，导致其水平升高。大量研究显示，血肌酐水平异常升高是影响肾损伤发生的独立危险因素［13-14］。本研究中AKI 组血肌酐水平高于非AKI 组，且血肌酐≥95.42 μmol/L 是影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的独立危险因素。因此，在实施万古霉素治疗的患者应密切监测患者血肌酐水平变化。GFR 是衡量肾功能的重要指标，其水平越低表明患者AKI 发生风险越高。既往研究亦显示，GFR 异常降低是AKI 发生的危险因素［15-16］。本研究中AKI 组GFR≤60 ml/min 占比高于非AKI组，且是影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的独立危险因素，表明GFR 水平异常降低患者应用万古霉素治疗时发生AKI的风险较高。

万古霉素AUC 是预测患者发生AKI 的重要药动学参数，但因改参数的测量需要多点测量患者万古霉素血药浓度，操作较为繁琐，限制了其在临床中的应用［17］。近些年，兴起了一种仅采取患者药物谷浓度和峰浓度计算万古霉素AUC 的公式，该公式计算所得AUC 与传统计算AUC 具有良好的相关性，简化了万古霉素AUC 的计算［9］。本研究万古霉素AUC 是通过谷浓度和峰浓度计算获取，可实现早期识别AKI 的发生。本研究结果显示，万古霉素AUC≥30 g/L 是影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的独立危险因素，与上述观点一致。另有研究显示，联合使用具有肾毒性的药物可增加肾损伤发生风险［18］。本研究结果显示使用肾毒性药物数量≥2个可明显增加接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者AKI 发生风险，印证了上述观点。因此，在采用万古霉素治疗MRSA 血流感染时应尽可能的减少有肾毒性药物使用数量，以期降低肾损伤发生风险。

列线图模型可将多个变量对结局变量的影响可视化，便于临床医生直观便捷地评估各因素作用下，结局变量的发生风险，可明显提升结局变量评估的准确性［19］。本研究基于年龄、血肌酐、使用肾毒性药物数量、GFR、万古霉素AUC 构建预测接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的风险列线图模型。结果显示，本研究构建的列线图模型具有良好的拟合度、区分度。ROC结果显示，列线图风险模型预测接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 的AUC（95%CI）、灵敏度、特异度分别为0.859（0.618～0.979）、94.50%、78.30%（均P＜0.001），表明该模型的预测效能良好。

综上所述，年龄≥60岁、血肌酐≥95.42 μmol/L、使用肾毒性药物数量≥2 个、GFR≤60 ml/min、万古霉素AUC≥30 g/L 均是影响接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI的独立危险因素。基于上述危险因素构建风险列线图模型对接受万古霉素治疗的MRSA 血流感染患者发生AKI 具有较高的预测价值。

作者贡献声明谢栋：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，统计分析；禹洁：分析/解释数据，对文章的知识性内容作批评性审阅；李正翔：采集数据，分析/解释数据