以Lambert-Eaton肌无力综合征为首发表现的小细胞肺癌1例

周天宝 马洪明

暨南大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，广州 510630

Lambert-Eaton 肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的神经肌肉接头障碍性疾病［1］，常被误诊为重症肌无力、脑梗死等疾病。本文报道1 例以LEMS 为首发表现的小细胞肺癌（SCLC）病例，以提高对该病的认识。

病例资料

患者男性，62 岁，因“ 全身乏力2 个月”于2023-06-05入院。患者2个月前无明显诱因出现持续性全身乏力，若进食时间长则会咀嚼无力、行走200 米即感无力、若说话时间太久则言语不清，伴双眼睑下垂、眼球转动不灵活、体位性头晕，晨轻暮重，休息不能缓解；至当地医院查颅脑磁共振成像（MRI）：多发缺血脑梗死，治疗后未见好转。至暨南大学附属第一医院进一步就诊，门诊拟“重症肌无力”收入院。既往患肾病综合征（膜性肾病）2 年，给予2 周期利妥昔单抗500 mg×2 d（间隔20 d）治疗后疾病缓解。长期吸烟（45包/年）、少量饮酒史。查体：神志清，言语欠清晰；复述正常；浅表淋巴结未触及，双眼对光反射灵敏，上眼睑下垂，眼球上下活动受限，向下受限明显，双侧鼻唇沟对称，伸舌稍偏左；颈部活动自如，无抵抗感，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心界无扩大，心率78 次/min，律齐，腹软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢肌力Ⅴ-级，四肢感觉对称存在，四肢近端肌力弱，四肢腱反射消失，未引出病理反射。辅助检查：血、尿、粪常规、血生化、肝肾功能、心肌酶谱、肌钙蛋白、血沉、血浆D 二聚体、脑钠肽（BNP）及血清肿瘤标志物均阴性。心脏彩超、肝胆胰脾及泌尿系彩超均无异常。经颅多普勒超声（TCD）检查未见明显异常。新斯的明试验阴性。重复神经电刺激检查：（1）双侧尺神经、双侧腋神经、双侧副神经、双侧面神经重复电刺激低频3 Hz 刺激可见波幅递减；（2）左侧尺神经大力收缩后波幅明显增高；（3）左侧尺神经50 Hz 刺激可见波幅递增超过100%。胸部增强CT（图1）对比2021-12-03 胸部CT：新见左侧肺门区占位（大小约5.3 cm×4.0 cm），考虑中央型肺癌可能性大。电子支气管镜检查：左上叶固有支黏膜肥厚并闭塞，取活检，病理符合SCLC（图2）。颅脑MRI：双侧额顶叶、双侧脑室周围脑白质及半卵圆中心脑白质疏松。诊断为SCLC（T2N3M0 ⅢB期），副癌综合征，LEMS。予2个周期免疫+化学治疗（斯鲁利单抗300 mg d1+顺铂40 mg d1～3+依托泊苷150 mg d1～3）。复查胸部增强CT（图3）：左侧肺门肿块（大小约4.5 cm×3.3 cm），较前减小。因肌无力症状改善不明显，加用溴吡斯的明60 mg bid，醋酸泼尼松10 mg qd。在第3、4周期化疗（依托泊苷150 mg d1～3+顺铂30 mg d1～3）基础上进行同步调强放射治疗（IMRT），经4次综合治疗后，患者的上睑下垂、眼球活动、构音功能、四肢肌力较前明显好转，但仍存在腱反射消失。继续治疗随访中。

图1 左肺小细胞肺癌伴Lambert-Eaton肌无力综合征患者治疗前胸部CT（A为肺窗，B为纵隔窗）

图2 左肺小细胞肺癌伴Lambert-Eaton 肌无力综合征患者左上叶固有支活检物病理及免疫组化[HE 染色 ×4；免疫组化：细胞角蛋白（CK）（核旁点状阳性）、CD56（弥漫，+）、突触素（Syn）（弥漫，+）、胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）（弥漫，+）、嗜铬粒素A（CgA）（-）、CK7（-）、CD3（-）、CD20（-）、生长抑素受体2（SSTR2）（少许，+）、细胞核增殖抗原（Ki-67）（+，90%）]

图3 左肺小细胞肺癌伴Lambert-Eaton肌无力综合征患者2个周期免疫+化学治疗后复查胸部CT（A为肺窗，B为纵隔窗）

本文符合《世界医学会赫尔辛基宣言》的基本原则要求。

讨论

本例患者以全身乏力、言语不清、上睑下垂等症状于当地医院就诊，诊断考虑为多发脑梗死，治疗后症状未缓解。至本院就诊时，因上睑下垂、肌无力晨轻暮重，初步考虑为重症肌无力，新斯的明试验阴性，肌无力经休息后不能缓解，神经电生理检查提示突触前膜病变。胸部增强CT 提示左肺中央型肺癌，完善支气管镜取活检，病理符合SCLC，最终明确左肺SCLC、LEMS，经过2个周期免疫+化学治疗后复查胸部CT 提示左肺门肿块较前减小。但肌无力症状改善不明显，加用溴吡斯的明联合醋酸泼尼松治疗，第3、4 周期在化疗基础上加入同步IMRT，患者上睑下垂、眼球活动、构音功能、四肢肌力较前明显好转，但仍存在腱反射消失。结合患者病理诊断和治疗反应，可确诊为左肺SCLC伴LEMS。

LEMS 是一种针对突触前神经末梢电压门控钙通道（VGCC）的自身免疫性疾病［2-4］，85%～90%患者存在针对突触前膜P/Q 型VGCC 抗体，这些抗体可引起神经末梢乙酰胆碱（Ach）释放减少，从而导致肌无力［5-8］。LEMS典型临床表现为近端肌无力、自主神经功能障碍、腱反射减弱或消失［5，9-10］。目前，LEMS 的诊断主要依靠临床表现、P/Q 型VGCC 抗体和电生理改变，中国的VGCC 抗体临床检测未完全普及［8］，电生理检查结合临床表现仍是LEMS 的确诊手段。LEMS典型的电生理改变三主征是：静息时复合肌肉动作电位（CAMP）波幅递减大于50%、低频递减大于10%、高频或运动易化试验波幅递增大于100%［11-13］；高频或运动易化试验波幅递增大于60%可用于替代递增大于100%，诊断LEMS 的灵敏度为97%，排除重症肌无力的特异度为99%［14］。在运动易化试验使用的运动持续时间中，10 s的诊断灵敏度明显高于30 s［15］。本例患者以重症肌无力入院，但神经电生理检查表现为LEMS 的特征性改变。LEMS 分为副肿瘤性（T-LEMS）和非肿瘤性（NT-LEMS），大约50%LEMS 伴有肿瘤，在T-LEMS 患者中SCLC 占50%～70%［5，7，16］。Titulaer 等［17］研究显示，T-LEMS 患者第3、12 个月筛查分别能发现92%、96%的SCLC 患者。荷兰-英国LEMS 肿瘤相关预测评分（DELTA-P）可以预测LEMS 患者的SCLC 发生率，在发病时或发病后3 个月内存在以下每项得1 分：发病年龄≥50 岁、诊断时吸烟、体质量减轻≥5%、延髓受累、勃起功能障碍、Karnofsky 功能状态评分低于70 分［18］；本例患者的DELTA-P 评分为3 分，发生SCLC 的概率为83.9%。此外，有研究表明，体质量减轻≥5%、诊断时吸烟、发病年龄≥50 岁是LEMS 患者发生SCLC 的独立预测因素［19］。因此，对于LEMS患者，首先应通过胸部CT对肺部进行筛查，本例患者就是在诊断为LEMS 后行胸部CT 筛查发现左肺门占位，再行支气管镜检查取活检，确定SCLC诊断，但患者并没有任何呼吸道症状。LEMS 患者的治疗首选3，4-二氨基吡啶［20］，可联合使用溴吡斯的明，疗效不佳时应给予免疫抑制治疗，最常见的是联合使用泼尼松和硫唑嘌呤，其他治疗方法包括血浆置换、静脉注射免疫球蛋白等；对于T-LEMS 患者，抗肿瘤治疗尤其关键，积极控制肿瘤可缓解患者的症状［5，7，9，21-22］。本例患者2年前确诊肾病综合征（病理示膜性肾病），经利妥昔单抗治疗后病情缓解，这些是否增加或加速肺部肿瘤的发生或进展，以及是否会增加SCLC 患者发生LEMS 的概率，目前尚未清楚［22］。Lee 等［23］报道在10 年研究期间，101 例肾病综合征患者的恶性肿瘤发病率为10.9%，提示肾病综合征的患者合并肿瘤的机会较高，需要进行肿瘤筛查或随访观察。

本例患者以肌无力为首发表现，当地医院曾考虑脑梗死，从发病到确诊历时2 个月，导致LEMS 延误诊断的原因有：（1）LEMS 的发病率极低，很多医师对该病的认识不足，荷兰、日本的全国大规模调查及美国退伍军人事务部的大规模研究中，LEMS 的患病率为（2.5～2.7）/百万人［24-26］，目前中国尚未进行LEMS 患病率的大规模调查；（2）LEMS 症状进展缓慢，患者未及时就诊；（3）未及时进行神经电生理检查和VGCC 抗体检查。LEMS 作为副癌综合征的一种表现，一旦确诊应立即筛查肿瘤，但本例患者首诊于基层医院，由于基层医生对此认识不足，思维局限，对肌无力的诊治局限于脑血管疾病，且患者没有任何呼吸道症状，未能及时行肺部影像学检查，从而导致肺部病变漏诊，延误了诊治。

因此，对于以肌无力为主要表现的患者，除常规考虑重症肌无力外，需关注有无LEMS 可能，积极完善神经电生理和VGCC 抗体等检查，并及时通过胸部CT 筛查肺癌，做到早诊断、早治疗，从而改善预后。相关研究指出，LEMS-SCLC 患者的生存时间明显长于单纯SCLC 患者（中位生存时间17～18 个月比7～10 个月）［27-28］。本例患者肺癌治疗有效后LEMS症状逐渐减轻，如肌无力症状加重是否能够作为预测肺癌恶化或复发的征象，我们还在随访观察中。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明周天宝：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，起草文章；马洪明：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导