非酒精性脂肪性肝病患者中西医结合减重管理的最佳证据总结*

姜 昊 熊振芳 李芷涵 丁琳琳 张小娜

1.武汉大学中南医院 (武汉, 430071) 2.武汉东湖学院 3.湖北中医药大学护理学院

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝脏异常脂质沉积为特征的全身性慢性代谢性疾病,目前已影响着全球约1/3的人口[1]。NAFLD是全球慢性肝病以及肝硬化及肝癌最常见的原因[2],与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病以及慢性肾病等多种疾病密切相关[3]。目前NAFLD的一线干预措施为改变生活方式以实现患者的体重减轻[2],对于NAFLD患者而言,其疾病初期可通过体重减轻以实现疾病的逆转,且体重减轻的程度与肝脏组织学改善以及心脏代谢益处呈正相关[4]。通过对NAFLD患者实施系统、规范的体重管理有助于减轻患者体重、预防肝细胞脂质变性、减少肝细胞脂质沉积以及炎症的扩散,在一定程度上逆转NAFLD的进展[5,6]。虽然目前NAFLD的诊疗指南各国均已较为成熟,但缺乏适用于NAFLD患者的减重管理指南。且目前国内外针对NAFLD患者的减重管理策略仍以单纯的控制生活方式干预为主,少有系统化的减重管理方案供临床医护人员进行借鉴与指导。因此,本研究旨在总结出NAFLD患者减重管理方案的最佳证据,为NAFLD患者减重管理方案的制定提供循证学依据,并为NAFLD患者临床减重管理的开展提供参考与指导。

1 资料与方法

1.1 研究问题的确立 本部分采用文献循证研究法,通过结构化的循证问题以检索相应的证据资源,并对其进行证据整合。结构化的循证问题的提出依据复旦大学循证护理中心的PIPOST模型[7]。其中,第一个P(Population)为证据应用的目标人群;I(Intervention)为干预措施;第二个 P(Professional)为应用证据的专业人员;O(Outcome)为结局相关指标;S(Setting)为证据应用的场所;T(Type of evidence) 为证据类型,如临床实践指南、系统评价、证据总结等。本研究中证据应用的目标人群(P)为NAFLD患者;干预措施(I):减重干预(生活方式干预、饮食干预、运动干预)、减重管理、中医护理、中医减重适宜技术治疗;证据应用的专业人员(P):医疗、护理人员;结局(O):人体学参数指标[体重、身体质量指数(BMI)、腰围(WC)、臀围(HC)、腰臀比(WHR)、体脂率]、肝脏酶学指标[ALT、AST、Y-谷氨酰转肽酶(GGT)]、脂代谢指标[TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖等]、胰岛素敏感指标[空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(IR)]、肝脏脂肪指数、肝脏受控衰减参数等;证据应用的场所(S):肝病专科、肥胖专科;证据类型(T):临床实践指南、专家共识、最佳证据、最佳实践、系统评价、临床决策等。

1.2 证据检索策略 根据“6S金字塔证据模型”[8],借助计算机从证据金字塔最上层开始检索证据资源,逐层向下进行。 主要检索的相关专业数据库包括Up To Date、JBI循证卫生保健中心数据库、国际指南网、中国临床指南文库网(医脉通指南网)、美国指南网、苏格兰学院间指南网。检索的相关专业协会网站包括美国肝病研究学会网站、美国胃肠病协会网站、亚太肝脏研究协会网站、欧洲肝脏研究协会网站、英国肝病研究协会、意大利肝病学会网站、中华医学会肝病学分会网站。检索相关原始研究数据库包括PubMed、EmBase、The Cochrane Library、Web of Science、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)、万方数据库。由两名本课题组的研究员独立的在以上数据库中采用主题词结合自由词的检索方式,检索与NAFLD患者减重管理相关的所有证据资源,检索时间为建库至2022年12月6日。

英文检索词为“Non-alcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Fatty Liver Disease/NAFLD/Metabolic Associated Fatty Liver Disease/Metabolic Fatty Liver Disease/MAFLD”、“Weight Loss/Reducing/Weight Reduction/Life Style/Diet/Dietary/Exercise/Sports/Behavior/Traditional Chinese Medicine”、“Clinical Practice/Guidelines/Expert Consensus/Best Practice/Summary of Evidence/Systematic Review/Clinical Decision”。中文检索词为“非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝/非酒精性脂肪/代谢性脂肪性肝病/代谢性脂肪肝/代谢相关性脂肪性肝病”、“减重/减重管理/生活方式/运动/饮食/行为/中医/中医减重”、“临床实践/指南/专家共识/最佳实践/证据总结/系统评价/临床决策”。

1.3 证据纳排标准

1.3.1 纳入标准 ①成人NAFLD患者;②干预措施中含有减重干预、减重管理治疗、生活方式干预(饮食、运动等)、行为改变、中医肥胖护理、中医减重等的研究;③研究类型为指南、临床实践、专家建议、专家共识、系统评价;④语种为中、英文。

1.3.2 排除标准 ①只进行系统综述而未进行Meta分析的研究;②对国外指南进行解读的研究;③内容重复或国外指南翻译版本的研究;④已有最新版本的陈旧版本的研究;⑤研究中不包括体重减轻相关指标的研究;⑥证据应用人员不符的研究。

1.4 证据质量评价

1.4.1 指南 临床指南的质量评价标准参考2012年版《临床指南研究与评价系统Ⅱ》(Appraisal of Guidelines for Reserch and Evaluation,AGREE Ⅱ)[9]。AGREE Ⅱ包括6个领域,共计23个条目。6个领域分别为“范围及目的”、“参与人员”、“制定严谨性”、“表达清晰性”、“应用性”、“编辑独立性”。每个条目采用1～7分计分方法进行评分,若指南中没有与其中条目的相关信息则计1分,若指南明确写出条目相关信息且表达清晰明确则计7分,若指南介绍的内容部分满足条目标准则视情况给予2～6分。该评价标准各个维度相互独立,其各维度得分标准化百分比应单独计算,各维度得分最后根据公式“(最后所得分-可能的最小得分)/(可能的最大得分-可能的最小得分)×100%”计算出其得分百分比。根据计算所得结果对指南进行综合评级:A级(6个领域得分标准化百分比均≥60%);B级(得分标准化百分比≥60%的领域数<6个,且≤30%的领域数<3个);C级(得分标准化百分比<30%的领域数≥3个)。每篇指南最少应由两名独立的研究人员进行评价,较为理想的评价人数为4名,以增加评价的可靠性。

1.4.2 系统评价 系统评价质量评价标准参考AMSTAR 2(Assessment of Multiple Systematic Reviews 2)[10]。AMSTAR 2共计16个条目,其大部分条目评价选项为“是”、“否”,部分条目评价选项除“是”、“否”外,还包括“部分是”选项。

1.4.3 专家共识 专家共识评价标准参考澳大利亚JBI循证卫生保健中心(2016)标准。该评价标准共计6个条目,评价选项均为“是”、“否”、“不适应”、“不清楚”。

1.5 质量评价过程 由两名进行过系统的循证护理课程学习的研究员单独的对纳入研究进行质量评价工作,当评价结果出现分歧时,加入另一名单独的研究员进行评议至结论一致。当所纳入的不同证据其结论互相冲突时,应按照“循证优先、高质量优先、最新发表权威证据优先”的标准进行证据的纳入。

1.6 证据筛选、提取以及评级 证据的筛选是由两名独立的研究员运用Note Express 3.7.0版本进行,筛选过程包括所有证据的导入、重复证据的排除、按照纳排标准对证据全文进行复筛以及最终纳入文献的确定。确定所纳文献后运用OneNote对相关证据进行提取、整理,并根据证据内容的不同,分为不同维度的证据主题和类别,形成最佳证据总结。以上过程中如若出现意见分歧,均引入课题组另一名独立研究员进行评议。最后根据JBI证据预分级及证据推荐级别系统(2014版)对整理后的最佳证据进行1～5级的证据等级以及A级(强推荐)和B级(弱推荐)的推荐等级的划分[11]。

1.7 质量控制 ①本课题组参与证据质量评价、筛选、提取以及评级的研究员在研究前均进行过系统的《循证护理》课程的学习,且均通过课程期末考核。②本课题组参与文献检索的研究员在研究前均进行过系统的《文献检索》课程的学习,且均通过课程期末考核,且均进行了充分的前期文献回顾,拟定了严谨而缜密的检索策略。③两名研究员均是在单独的、互不打扰、互不影响的地点进行整个研究的检索、筛选、证据提取及评价,最大程度的减少偏倚存在。

2 结果

2.1 纳入文献结果 初步检索共得到文献1 026篇,排除重复文献436篇后对余下590篇文献阅读其标题、摘要进行初筛,初筛共排除不符合文献495篇,对余下95篇文献阅读全文进行复筛,最终纳入符合要求文献28篇,其中指南11篇[2,6,12-20],Meta分析12篇[21-32],专家共识5篇[33-37],见图1、表1。

表1 纳入文献一般资料

2.2 纳入指南质量评价结果 共纳入指南11篇[2,6,12-20],1篇来自EASL官网[12],1篇来自PubMed原始研究数据库[13],1篇来自EmBase数据库[14],来自1篇来自AISF官网[6],1篇来自APASL官网[15],3篇来自AASLD官网[2,16,17],3篇来自CNKI数据库[18-20]。AGREE Ⅱ的质量评价结果显示,所纳入指南中,3篇指南质量评级被评为A级[2,14,16],其各领域得分百分比均≥60%,余下8篇指南被评为B级[6,12,13,15,17-20]。所有纳入指南得分百分比≥30%领域数均≥5,质量均较好,11篇指南均纳入进行最后最佳证据综合。见表2。

图1 文献循证研究筛选流程

2.3 纳入系统评价质量评价 共纳入系统评价12篇[21-32],10篇来自PubMed数据库[21, 22, 24-26, 28-32],2篇来自EmBase数据库[23, 27]。质量评价结果显示,12篇系统评价均在研究问题中阐明了其PICO部分;2篇系统评价明确声明在进行评价前已设计出其具体的评价方案并在PROSPERO系统上进行注册[22,23],并标明其方案注册号,评价方案中给出具体Meta分析及异质性分析的相应方案,余下10篇系统评价在实施前作者给出其具体设计方案[21,24-32],但未说明是否进行注册;4篇系统评价作者在纳入文献时说明所纳入研究类型的理由[24,29-31],余下8篇系统评价仅说明纳入研究类型而未交代纳入该类型研究的理由[21-23,25-28,32];5篇系统评价检索策略全面[22-24,27,31],包含对纳入文献参考文献、试验注册库以及相关领域的全面检索,余下7篇系统评价缺乏对相关领域的扩充检索[21,25,26,28-30,32],包括一些尚未发表的灰色文献等;仅有1篇系统评价在文献选取及数据提取时作者尚未说明是否采用双人重复式的方法进行[30];4篇系统评价提供了文献清单纳排标准并说明每一篇文献被排除的理由[21,22,27,32];所有系统评价均未阐述所纳入每个研究的资助来源[21-32];3篇系统评价未对研究结果中的异质性进行合理的讨论[24,25,31];1篇系统评价未评估其发表偏倚[32]。12篇系统评价总体质量均较好,均纳入进行最终证据综合。质量评价简表见表3。

表3 纳入系统评价质量评价简表

2.4 专家共识质量评价 共纳入专家共识5篇[33-37],1篇来自AGA官网[33],1篇来自PubMed数据库[34],1篇来自BASL官网[35],2篇来自CNKI数据库[36,37]。评价结果显示,5篇专家共识均明确标注观点来源,围绕NAFLD患者利益出发,表达清晰、明确,且参与专家共识专家均为脂肪肝病领域影响力强的专家,其总体质量均较高,5篇专家共识均纳入进行最后证据综合,见表4。

表4 纳入专家共识质量评价

2.5 最佳证据综合 对所纳入的28篇文献进行NAFLD患者减重管理方案的最佳证据总结,最佳证据共包含有范围人群、评估/筛查、多学科团队、管理目标、饮食干预、运动干预、中医干预、行为干预、监测及随访9个主题,共计32条最佳证据陈述,见表5。

表5 NAFLD患者中西医结合减重管理方案的最佳证据总结

3 讨论

近年来随着人们对NAFLD的不断深入了解,发现NAFLD与代谢性疾病的关系更为密切,且于2020年国际专家组对NAFLD进行了重新定义,将其定义为“代谢相关性脂肪性肝病”[38]。这种重新定义意味着NAFLD作为一种代谢性疾病,与全身多系统脏器均有着密切关联。且多数NAFLD患者死于心血管疾病,所以在NAFLD的诊治过程中,不仅要着手进行肝相关并发症的治疗,还要重点进行其多种肝外并发症的诊疗[39]。然而,在临床中早期NAFLD患者通常只是单纯被确诊为肝脏疾病转诊给肝病学专家,而大多未对NAFLD患者实施多学科的规范化管理,使得患者在临床转诊中花费了大量时间及精力。目前,国内外NAFLD管理指南均指出,应鼓励发展规范化的多学科团队的减重管理方案,以提高患者管理积极性及资源的有效利用率[20,40]。本研究可以为临床医护人员在制定NAFLD患者减重管理方案中提供更为系统、规范的参考,为中医药在NAFLD患者的临床减重治疗中提供了规划性的指导。

该证据总结共计9个主题32条最佳证据,其中各主题内容分别与NAFLD临床减重管理步骤相对应。主题1～4分别为NAFLD患者中医特色减重管理方案所适用的人群范围、患者的评估与筛查、多学科团队的组成以及患者管理目标的确定,该4个主题共计11条最佳证据,总结了在进行减重管理之前所需要进行的准备阶段,包括对患者全方位的评估以及多学科医疗团队的建立,强调了在实施减重管理之前需整合多学科专家的意见共同对患者进行系统、全面的评估,尤其是对肝外相关并发症的评估,以初步了解患者NAFLD相关共病情况,评估其肝脏状况及阶段,以及患者生活习惯及不良生活方式,来为其设定更具个性化的管理目标及减重管理计划。主题5～8分别为NAFLD患者中医特色减重管理方案的具体干预计划,包括饮食干预、运动干预、中医干预以及行为干预,该4个主题共计16条最佳证据,总结了整个减重管理方案的核心干预方案,其中饮食干预为整个减重管理方案的核心,在遵循疏肝健脾、益气通络的原则的基础上选择适宜的饮食,并控制摄入的总热量,继而辅以适度的运动及相应的中医适宜技术。主题9主要为对达到目标体重的NAFLD患者的监测及随访,该主题共计5条最佳证据,总结了患者在维持体重及防止体重回升阶段如何对其进行监控,通过远程医疗以跟踪患者各项指标并给予随时指导。