2011—2020年北京市怀柔区耐药结核病高危人群利福平耐药筛查情况分析

崔国强

北京市怀柔区疾病预防控制中心结核科，北京 101400

我国在全球耐药结核病高负担国家中居于第2 位，估算年利福平耐药结核病患者数为6.5 万，占全球的14%［1］。耐药结核病由于传播时间长、治疗方案复杂、疗程长、费用高、患者治疗依从性差、治愈率低等因素，已经成为全球结核病防控面临的极大挑战，也是我国结核病控制的难点和重点问题。因此，北京市怀柔区积极开展耐药结核筛查工作，早期发现和规范治疗管理耐药结核病患者是提高患者治愈率、减少耐药结核菌传播的重要举措。北京市自2008 年已经开始实施耐药高危筛查工作，现将2011 年—2020年怀柔区筛查结果进行分析，以期为耐多药肺结核防控策略提供理论依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

耐药肺结核高危人群的资料来源于2011—2020年中国疾病预防控制信息系统（传染病监测—结核病管理信息）、怀柔区结核病定点医疗机构耐药肺结核高危人群筛查登记本、实验室登记本、北京市结核病控制研究所药敏结果反馈单及患者病例资料。同比初治病原学阳性患者（不包含治疗2 个月末及以上痰涂片或培养仍阳性的初治患者）耐药筛查情况。

1.2 方法

1.2.1 筛查对象 耐多药高危人群包括以下8 类。（1）复发：过去有明确病史，且治疗结果为治愈或完成治疗、现又出现痰细菌学阳性的肺结核患者。（2）返回：初治肺结核患者治疗时间≥1 个月，中断治疗连续2 个月或以上后再次接受抗结核药物治疗。（3）初治失败：初治肺结核患者治疗第5 个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性，或涂阴患者治疗过程中出现痰检阳性。（4）复治失败：复治涂阳肺结核患者治疗第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性。（5）初治2 个月、3 个月末痰涂片阳性：肺结核患者首次治疗第2 个月末或3 个月末痰涂片仍为阳性的患者。（6）慢性患者：反复多次治疗后仍持续排菌的肺结核患者。（7）密切接触利福平耐药肺结核患者的人群。（8）其他：除（1）～（7）项以外的既往治疗或转归情况不明的肺结核患者，由于其耐药可能性较大，因此将其纳入耐药肺结核高危人群。

1.2.2 诊断及相关定义 依据中华人民共和国卫生行业标准（WS 196—2017、WS 288—2017）结核病分类及肺结核诊断中相关标准执行。耐药相关定义：利福平耐药结核病为结核分枝杆菌对利福平耐药，无论对其他抗结核药物是否耐药。耐多药结核病为结核分枝杆菌对包括异烟肼、利福平同时耐药在内的至少2 种以上的一线抗结核药物耐药。广泛耐药结核病为结核分枝杆菌除对一线抗结核药物异烟肼、利福平同时耐药外，还对二线抗结核药物氟喹诺酮类抗生素中至少1 种产生耐药，以及3 种注射药物（如卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的至少1种耐药。

1.2.3 试验方式 耐药高危人群由怀柔区结核病定点医疗机构对患者进行痰涂片（萋-尼氏染色）及痰培养（罗氏培养法培养结核杆菌），培养获得阳性菌株后，送北京市结核病控制研究所进行菌种鉴定及分枝杆菌药物敏感试验。药物敏感性试验采用WHO 推荐的政良罗氏培养基比例法进行药敏试验［2］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义

2 结果

2.1 基本情况

怀柔区2011—2020 年共登记管理肺结核患者778 例。其中，登记为耐药肺结核高危人群患者130 例，进行耐药筛查130 例，筛查率为100.00%。其中，男111 例，女19例，年龄25～92岁，平均年龄（53.5±16.2）岁。

2.2 2011—2020 年怀柔区耐药结核病高危人群登记分类及培养情况

在已筛查的130 例耐药高危人群中，复发、返回及其他复治患者62例，占47.69%，治疗2个月末及以上痰涂片或培养仍为阳性的初治患者58 例，占44.61%，初治失败、复治失败、慢性排菌及密切接触利福平耐药肺结核患者占比较小。全部患者均进行痰培养检测，其中，培阳81 例，培阴45例，污染4例。见表1。

表1 2011—2020年怀柔区耐药结核病高危人群登记分类及培养情况

2.3 2011—2020 年怀柔区耐药结核病高危人群与非高危人群药敏情况

在81例培养阳性的耐药高危人群患者中，菌种鉴定为结核分枝杆菌75例，非结核分枝杆菌6例。在75例结核分枝杆菌药敏试验中，确诊为利福平耐药肺结核患者23 例（单耐利福平患者5 例，MDR 患者16 例，广泛耐药患者2例），检出率为30.67%；其他耐药患者9例（单耐异烟肼4例，利福平和异烟肼都不耐5 例），检出率为12.00%，全敏感43例。同期初治培养阳性的肺结核患者192例，菌种鉴定为非结核分支杆菌12 例，结核分枝杆菌180 例，其中，检出利福平耐药6 例，检出率为3.33%。初治疗前利福平耐药检出率与耐药高危人群利福平耐药检出率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2011—2020年怀柔区耐药结核病高危人群与非高危人群药敏情况

2.4 纳入治疗情况

耐药高危人群检出的23例利福平耐药患者中，纳入耐药治疗12 例，维持原方案治疗9 例，不能组成有效方案1例，死亡1 例。纳入治疗管理的12 例患者中，治愈5 例，治愈率71.43%，治疗失败2 例，在治5 例。对维持原方案治疗及治愈的患者随访2～5 年，其中，非结核死亡1 例，病情稳定13例。

3 讨论

耐多药、利福平耐药结核病治疗成功率低、病死率高、传播危害性大［3］，已经成为主要公共卫生问题，早发现、早管理能有效遏制其传播风险。怀柔区自2008年开始按照北京市耐药高危人群筛查工作的要求开展筛查工作。近10 年调查结果显示，怀柔区耐药高危人群筛查率为100%，在筛查中，治疗2个月末及以上痰涂片阳性的初治患者涂阳培阴率明显高于复发及初治失败人群。这是因为患者经过2 个月强化期治疗后，大部分结核菌被杀死，肺内病灶为开放状态，持续排出死菌体。除此之外，筛查获得了较好的培养结果，为药敏试验提供了阳性菌株。

本研究结果表明，利福平耐药的发生与既往治疗史密切相关。经过抗结核治疗的患者增加了体内结核分枝发生耐药突变的可能性，再加上多次反复治疗、不规则治疗及患者依从性差等耐药形成危险因素［7］，使得利福平耐药检出相对较高。利福平耐药结核病治愈率较低是国际共识，怀柔区纳入利福平耐药方案治疗转归治愈率为71.43%，但是随着新分子生物学检测技术及抗结核新药［8-10］（贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明等）不断应用于临床中，有效提高了利福平耐药结核病的检出速度［11］及准确性［12］，增强了耐药结核病患者的治疗信心，有利于患者早期治疗管理［13］，能够提高患者的治疗依从性［14］，并有效缩短疗程［15］，提高治愈率［16］。怀柔区耐药肺结核高危人群利福平耐药检出率仍处于较高水平，所以在实施结核病防治规划的过程中，要加强对耐药高危人群的监测工作，对初诊患者开展分子生物学检查及耐药基因检测。要加强诊疗质量评估［17］，合理用药，规范普通肺结核患者的管理及利福平使用剂量，规范辖区综合医院转诊制度，从源头上减少耐药肺结核高危人群数量。加大政府资金投入，强化实验室能力［18］建设，早期发现利福平耐药结核病患者。近年来，市级定点医疗机构不断完善，基层结防机构与市级定点医疗机构建立了双向转诊合作机制，能及时有效地为重症及疑难利福平耐药患者提供住院和进一步诊治服务，稳定后回区级结防机构继续后期免费治疗管理。政府的资金投入使利福平耐药患者能享受到绝大部分药品的免费治疗［19］。

综上所述，北京市怀柔区积极开展监测，使利福平耐药结核病能够得到有效的管理和医治，做到早发现、早治疗，避免因贫致病、因病返贫，更重要的是能够有效遏制利福平耐药肺结核的传播风险，减少对人们健康的危害。