ARMC5 基因突变的原发性双侧肾上腺结节一例并文献复习

韩 扬 赵瑞玲 庞晓虹 康英秀

原发性双侧大结节性肾上腺增生（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）是双侧肾上腺增生的一种类型，还包括小结节性肾上腺增生[1]。PBMAH 的特征是双侧多发的良性肾上腺大结节（＞1 cm），具有自主分泌功能，可引起不同程度的皮质醇过量，表现出一系列亚临床或者临床库欣综合征（Cuking syndrome，CS）的症状，也可出现其他并发症和合并症。本文报道1 例ARMC5 基因突变的PBMAH 病例，分析该病例特征及相关文献，以期提高临床对PBMAH 的认识和治疗水平。

1 病例资料

本文病例报道经医院医学伦理委员会审查通过（批件号：llazyyllk20230522001）。

患者，男，30 岁，因“发现肾上腺肿物2 周”入院。患者2 周前体检查胸部CT 平扫附见肾上腺多发结节，平时无头晕头痛，无肢体麻木，无乏力纳差，无出汗手抖，无脸型变圆，无皮肤发红及紫纹，无皮肤色素沉着，测血压正常；浙江大学医学院附属第二医院内分泌科门诊查随机血清皮质醇水平升高，1 mg 地塞米松过夜试验提示皮质醇水平未被抑制，肾上腺增强CT 考虑双侧肾上腺多发结节；门诊拟“肾上腺肿物”收治入院。患者既往体健，无长期用药史；两系三代内均非近亲婚配；父母体健，独生子女；未婚未育。入院查体：身高173 cm，体质量98 kg，体质指数32.7 kg/m2，肥胖体型，无满月脸、水牛背，无皮肤紫纹，无皮肤菲薄、色素沉着等。其余查体未见明显异常。实验室检查：昼夜皮质醇节律：皮质醇178.0 nmol/L（8：00）-131.0 nmol/L（16：00）-98.9 nmol/L（24：00），促肾上腺皮质激素（ACTH）8.6 pg/mL（8：00）-3.5 pg/mL（16：00）-2.1pg/mL（24：00）；24 h 尿皮质醇23.95 μg/dL；口服葡萄糖耐量试验：空腹血糖4.26 mmol/L，餐后2 h血糖7.31 mmol/L，空腹胰岛素137.8 pmol/L，餐后2 h胰岛素2068.62 pmol/L。查血常规、尿常规、粪便常规+隐血、凝血功能、肝肾功能、血脂全套、电解质、糖化血红蛋白、肿瘤指标、甲状腺功能、性激素、生长激素、醛固酮/肾素（立位）、血儿茶酚胺、甲状旁腺激素及24 h 尿电解质未见异常。入院完善标准小剂量地塞米松抑制试验（0.5 mg，每6 h/次，持续2 d），结果显示，患者8：00 血清皮质醇未被抑制（＞50 nmol/L），提示该患者为皮质醇增多症；同时患者8：00 ACTH水平＜10.0 pg/mL，提示该患者为非促ACTH 依赖性的皮质醇增多症（见表1）。辅助检查：肾上腺CT 平扫+增强：可见于双侧肾上腺多发大小不等低密度结节（CT 值在15.97～77.86 Hu 之间），大者位于右侧，大小约31 mm×27 mm，边界清楚，增强扫描持续强化。检查结果为双侧肾上腺多发结节，考虑增生结节和腺瘤。垂体MR 增强、骨密度、甲状旁腺超声均未见明显异常。基因测定：患者染色体核分型结果为46，XY。外周血全外显子基因检测结果显示，第16 号染色体短臂上的ARMC5 基因突变。患者父亲的基因检测也表现为ARMC5 基因突变，而母亲的该基因未见突变。临床诊断为PBMAH，肥胖症。治疗：拟转泌尿外科行单侧肾上腺切除术，内分泌科随诊。

表1 标准小剂量地塞米松抑制试验结果

2 讨 论

PBMAH 是一种罕见的内源性皮质醇增多症，作为一种良性的肾上腺肿瘤，起病隐匿，临床表现不典型，易引起临床漏诊、误诊。Kirschner 等[2]首次报道了该疾病，认为由于腺垂体分泌的ACTH 刺激双侧肾上腺，从而出现有自主分泌功能的增生性结节，而负反馈抑制了ACTH 的分泌。该病发病率低，多在45～60 岁的成年人中被发现和诊断，诊断的中位年龄较其他类型的CS 患者晚10 年左右，发病无明显性别差异，多为散发，可有家系遗传，在内源性CS 中的占比低于1%[3]。

本例患者因肾上腺肿物来院行进一步检查，其皮质醇昼夜节律正常，仅表现为8：00 的血清皮质醇不能被外源性糖皮质激素所抑制，确诊时并没有CS的典型体征及高血压、糖尿病、骨质疏松等合并症。该患者确诊年龄30 岁，明显低于该疾病诊断年龄，如随患者疾病逐渐进展，表现出明显的CS 体征和合并症时，其年龄会更接近于该疾病发病的中位年龄，这得益于肾上腺肿瘤的影像学、基因组学等检查及诊断方法的进步，使PBMAH 的检出率和诊断率较前明显增高[4]。到目前为止，PBMAH 的病因尚不明确，可能与肾上腺膜异位受体的表达、基因突变、遗传缺陷等有关；而基因突变这一机制中，ARMC5 和KDM1A 的突变可引起不同亚型PBMAH 的发生。既往文献报道，ARMC5 的致病突变导致了20%～25%的PBMAH，而在超过90%的出现临床CS 的PBMAH 中，发现KDM1A 基因突变。以ARMC5 为例，对于散发性PBMAH 病例，该基因的检出率约为25%，而对于家族性PBMAH 病例，该基因的检出率可高达55%～70%[5-6]。ARMC5 和KDM1A 基因突变检测结果表明，PBMAH 应该是一种遗传性疾病，通过ARMC5 等基因突变非显性遗传，本例患者的父亲也具有同样的ARMC5 基因突变[7]。另有研究表明ARMC5基因突变可能与脑膜瘤相关[8]。

PBMAH 的典型表现为双侧良性肾上腺大结节样增生及皮质醇水平不同程度的增高，潜伏发病，病程缓慢，症状不典型。疾病初期多为亚临床CS，缺乏典型症状和体征，少部分患者可表现出明显的CS 体征，如向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤菲薄以及紫纹、毛发稀疏等，并出现乏力等症状，也有部分患者因为糖尿病、高血压、低钾血症、骨质疏松等并发症以及其他非特异性表现在就诊时发现。近年来随着健康意识的提高、体检项目的推广及普及，由常规体检时行影像学检查所发现的肾上腺意外瘤也随之增加[9]，提高了该病的检出率，但是总体来说，该病临床上检出率较低。根据患者的临床症状、体征及检查结果，可以将疾病分为三种类型：（1）亚临床PBMAH：患者多以肾上腺意外瘤形式被发现和诊断，在诊断时无CS 的典型临床表现，但可能已并发高血压、糖耐量异常或糖尿病、骨量减少或骨质疏松、肥胖等非特异性并发症，并伴有内分泌检查结果异常、影像学异常及部分患者可有基因突变；（2）临床PBMAH：患者已经出现CS 的典型临床表现及相关并发症，并伴有检查检验结果异常，部分患者合并基因突变；（3）高风险PBMAH：指患者有CS 的典型临床症状和相关严重并发症，如严重的高血压、低钾血症及其他重要脏器的功能衰竭，并伴有检查检验结果异常，部分患者合并基因突变[10]。

PBMAH 影像学检查包括超声、CT 及MRI。肾上腺超声作为基本筛查手段，其图像可表现为以下特征：（1）多发的形态不规则的双侧肾上腺结节，直径均＞10 mm，甚至单个结节直径＞90 mm；（2）多为低回声结节，边界清晰，一般无肾上腺包膜外侵犯；（3）结节内部及周围组织均无明显血流信号。超声检查虽然是一种非常有价值的诊断工具，但是也依赖于操作者的经验，根据超声影像可大致区分肾上腺腺瘤、囊肿、髓样脂肪瘤、嗜铬细胞瘤以及其他肾上腺恶性结节，为后续的经皮或超声内镜引导下的活检等进一步介入治疗提供信息[11]。目前PBMAH 主要影像学检查方式为肾上腺CT，可表现为双侧肾上腺体积增大，密度降低，伴多发形态、大小不一的结节，直径多在5 mm 以上，甚至可达70 mm[12]。典型的MR 表现为T1 加权像上出现低信号，T2 加权像上出现高信号，化学位移图像上信号丢失[13]。PBMAH 病理学特征表现为组织外观呈淡黄色的非色素、无包膜的结节，切面呈金黄色，分界清楚，富含脂类物质，其他的肾上腺组织未见萎缩，病理组织显示为大结节样增生及腺瘤样增生[14]。

以往对非ACTH 依赖性CS 患者多选取双侧肾上腺切除术治疗，虽然患者围手术期的发病率和死亡率会高于普通人群，但是通过腹腔镜手术切除双侧肾上腺是一种安全的手术方式。然而该治疗会造成患者糖皮质激素、盐皮质激素等肾上腺分泌的激素功能缺乏，引起肾上腺皮质功能不全以及机体内环境紊乱，术后患者需终身服用相应的激素进行替代治疗，同时也增加了肾上腺危象的发生风险。目前对于PBMAH 患者首选的治疗方案为单侧肾上腺切除[15]，相比双侧肾上腺切除，单侧肾上腺切除术可有效降低患者血清皮质醇水平，并减少肾上腺危象的发生危险，是PBMAH 的一线处理方法[16]，该例患者目前虽无CS 的典型临床表现，但是存在肥胖、胰岛素抵抗，故首选单侧肾上腺切除治疗。

PBMAH 是一种罕见的特殊类型CS，随着医疗水平的提高，PBMAH 的检出率逐年增加。虽然大部分患者在确诊时并没有典型的CS 临床表现，但长期的高血清皮质醇水平可引起其他严重的代谢性疾病，所以对肾上腺意外瘤患者应早检测、早诊断，对PBMAH 患者应早治疗，缩短高血清皮质醇持续时间，纠正内环境的紊乱，改善生活质量，提高疾病预后。对于合并肥胖的肾上腺意外瘤患者，更需进一步检查评估，明确是否为功能性肾上腺瘤，对患者进行及时随访和治疗[17]。