新型冠状病毒感染并广泛耐药鲍曼不动杆菌重症肺炎31 例临床疗效与结局分析

邹晓蕾，杨 旭，赵 艳，范 春

（山东省青岛市市立医院，山东青岛 266011）

鲍曼不动杆菌（AB菌）为严重院内感染的常见条件致病菌，其强大的遗传可塑性，导致获得抗菌药物耐药性特征的能力强，临床治疗难度大。广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）是指仅对1～2 种有潜在抗不动杆菌活性的抗菌药物（主要为替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株［1］，目前已成为呼吸机相关性肺炎最常见的致病菌，导致患者重症监护病房病死率显著升高［2］。为此，本研究中分析了我院2022 年12 月至2023 年2 月收治的新型冠状病毒感染并XDRAB 重症肺炎患者的抗菌方案、临床疗效、临床结局，以期为临床合理使用抗菌药物，进一步优化XDRAB 肺部感染诊疗策略提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例收集与分组

选取我院2022 年12 月至2023 年2 月确诊为新型冠状病毒感染（参照《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，以新型冠状病毒核酸检测结果阳性为确诊的首要标准［3］）合并XDRAB 重症肺炎（AB 菌肺部感染诊断标准参照《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》［1］）的患者31例。药敏试验结果：鲍曼不动杆菌，对多黏菌素敏感［最低抑菌浓度（MIC）≤2 mg/L］，对替加环素敏感（MIC≤2 mg/L）、中介（MIC＞2～≤8 mg/L）或耐药（MIC＞8 mg/ L），对其他药物（包括碳青霉烯类）均耐药（如美罗培南/亚胺培南MIC≥16 mg/L）。按治疗方案的不同分为多黏菌素组（15 例）、非多黏菌素组（12例）、未治疗组（4例）。

1.2 方法

多黏菌素组治疗方案以注射用硫酸多黏菌素B（上海上药第一生化药业有限公司，批号为2205803，规格为每支50 mg）或注射用硫酸黏菌素（上海上药新亚药业有限公司，批号为44527802，规格为每支50 万U）为主，同时联合其他药物治疗；非多黏菌素组治疗方案包括注射用替加环素（浙江海正药业股份有限公司，批号为20221055，规格为每支50 mg），注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，批号为8144715，含头孢哌酮∶舒巴坦= 2∶1），注射用舒巴坦钠（华北制药股份有限公司，批号为f2033301，规格为每支0.5 g），注射用美罗培南（日本住友制药公司，批号为202207104，规格为每支0.5 g），注射用亚胺培南西司他丁钠（杭州默沙东制药有限公司，批号为w021572，规格为每支0.5 g）及注射用甲苯磺酸奥马环素（浙江海正药业股份有限公司，批号为6220802，规格为每支0.1 g）任一药物或联合用药；疗程不短于2 d。未治疗组治疗方案为不包括以上两组任一药物的其他药物治疗（即未针对鲍曼不动杆菌治疗）。仅多黏菌素组部分危重患者有临床药师参与救治。

1.3 细菌鉴定与药敏试验

细菌按《下呼吸道感染细菌培养操作指南》要求培养；血培养使用血培养仪；使用全自动微生物鉴定及药敏分析系统和BRUKER 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪进行细菌鉴定；药敏试验，分离鉴定菌株，配置混悬液，采用仪器法、KB 法、E 试验法、微量肉汤法等检测抗菌药MIC。结果判定按美国临床和实验室标准化研究所（CLSI）M100标准（2020）执行。

1.4 观察指标与疗效评价

记录纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、基础疾病、是否需行持续肾脏替代治疗（CRRT）或体外膜肺氧合（ECMO）、是否合并休克及抗菌治疗方案、临床疗效、临床结局等。疗效评价［4］：有效为症状、体征、实验室检查、影像学检查出现部分或明显好转，或恢复正常，无效为病情未改善，甚至加重。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计学软件分析。计量资料符合正态分布的以±s表示，行t检验；反之以M（min，max）表示，行秩和检验。计数资料以率（%）表示，采用Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

31 例患者中，男21 例、女10 例，年龄63～96 岁，中位年龄82岁，以未治疗组为参照，多黏菌素组与非多黏菌素组患者的临床特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1（Z值、P值均为多黏菌素组与非多黏菌素组的比较结果）。

表1 3组患者临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics among the three groups

临床疗效及结局见表2。多黏菌素组与非多黏菌素组患者的总有效率为22.22%（6/27）；未治疗组及治疗无效患者均于确诊30 d 内死亡，30 d 死亡率为80.65%（25/31）。临床药师应邀参与治疗率及其有效率分别为40.00%（6/15）和33.33%（2/6）。临床治疗有效病例及其治疗情况见表3（且临床药师参与治疗病例1和病例2；q8 h为每8 h 1次，q12 h为每12 h1次）。

表2 两组患者临床疗效与30 d死亡情况比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy and 30 - day mortality between the two groups［case（%）］

3 讨论

AB 菌为院内感染的主要条件致病菌之一，分离率和耐药率均呈逐年升高趋势，感染患者病死率较高，现已有多国多药耐药菌株暴发的相关报道［5-6］。2022 年，中国细菌耐药监测网监测结果显示，AB 菌在主要临床分离菌种分布中排名第5、占7.5%，在主要临床分离革兰阴性杆菌中排名第4、占11.3%；不动杆菌属仅对黏菌素、多黏菌素B、替加环素仍保有较高的敏感性（耐药率分别为1.6%，2.3%，2.2%），对头孢哌酮舒巴坦耐药率达52.1%，对碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南耐药率分别为65.8%，66.6%，其中AB 菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别为71.2%和71.9%。一项来自印度医院的研究显示，AB 菌占整个医院所有革兰阴性菌的9.4%，占重症监护室（ICU）的22.6%［7］；ICU 死亡率为45.6%～60.9%，由XDRAB 引起的呼吸机相关性肺炎死亡率高达84.3%［8-9］。

本调研结果表明，新型冠状病毒感染合并XDRAB重症肺炎的严重性和高致死性远远超出一般认知。其中，多黏菌素组治疗有效率为26.67%，非多黏菌素组为 16.67%，大幅低于既往报道的 42.9%～77.2%［10-13］。分析原因，与目前针对XDRAB 肺炎可选的药物有限且有效率不高密切相关。目前临床对XDRAB感染仍缺乏有效的治疗措施。多黏菌素类、替加环素、舒巴坦钠及舒巴坦钠复方制剂是目前治疗XDRAB 的主流药物［1］，但均有不足。替加环素在肺部组织浓度较低，且近年来XDRAB 对替加环素的MIC逐渐升高，进一步弱化了替加环素的效力，为保证临床疗效势必要加大替加环素给药剂量。替加环素治疗XDRAB肺部感染时予100 mg、静脉滴注、12 h 1 次的方案已常态化，短期（＜1 周）应用安全性尚可，但随着疗程的进一步延长，替加环素的肝毒性和对凝血的影响（会降低纤维蛋白原水平［14］）逐渐明显。尤其是重症患者，极易合并多脏器损伤，一旦出现凝血异常，很可能致命。亦有研究显示，以替加环素为基础的治疗与较高的耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）肺炎ICU死亡率和治疗失败相关［15］。本研究中所用硫酸多黏菌素B 和硫酸黏菌素体外抗菌活性相似，在肺部组织浓度均较低，单纯全身给药临床疗效弱于联合局部雾化治疗［16］，但如果加大全身给药剂量又会增加这类药物的肾毒性，因此，多黏菌素类药物虽然MIC＜0.5 mg/ L，但由于有效剂量不足，也可能进一步导致XDRAB 肺炎的高死亡率。为进一步优化治疗，建议使用多黏菌素类药物时尽可能开展稳态血药浓度及其平均药-时曲线下面积（AUC）监测。2019年，多黏菌素国际指南共识根据小鼠感染模型中的药物代谢动力学/药物效应动力学（PK/PD）靶值数据推荐黏菌素的稳态平均AUC达50 mg·h/ L，相当于稳态平均血药浓度达2 mg/L；推荐多黏菌素B 24 h 稳态AUC为50～100 mg·h/L，相当于24 h 稳态平均血药浓度为2～4 mg/L［17］。另有研究显示，在血流感染48 h内采用多黏菌素B（MIC≤2 mg/L）为基础的联合治疗可显著提高细菌清除率，降低病死率［18］；对于接受CRRT治疗的患者，多黏菌素B剂量≥200 mg/d可降低30 d 病死率［19］；多重耐药鲍曼不动杆菌（MDRAB）菌血症或肺炎的重症患者治疗失败的因素包括多黏菌素B剂量小［15 000 U/（kg·d）］、疗程短、未联合舒巴坦等［20］。因此，建议多黏菌素早期、足量、联合（用药）、足疗程应用，肺部感染者可采用雾化吸入方式给药［21］。

另外，本次回顾性分析的有效病例中，舒巴坦类药物主要使用的是头孢哌酮舒巴坦，按常规用量（3 g，8 h 1 次）计算，舒巴坦日最大用量为3 g，参照共识推荐，治疗XDRAB 时舒巴坦用量6～8 g/ d［1］，国外甚至用到9～12 g/d［22］，本研究中病例舒巴坦类有效剂量远未达到，导致临床有效率降低。调查中也发现，虽然所有患者已诊断为XDRAB 肺炎，很多病例初始治疗均选择了碳青霉烯类或头孢哌酮舒巴坦单药治疗，这些无效治疗，可能导致XDRAB 肺炎患者错过了最佳治疗时机，也大幅增加了死亡风险。另外，因XDRAB 肺炎进展太快，本次调查中有4例尚未进行针对性治疗，便已死亡。

本次调查中的6例有效病例，临床药师参与了其中2 例的治疗，通过与临床医师共同制订治疗方案挽救了患者的生命，且临床药师参与治疗仍失败的4例存在混杂因素（如申请药学会诊不及时、未严格执行会诊建议等），导致了结果偏倚。可见，临床药师在抗感染治疗多学科团队中作用越来越大，这也充分体现出临床药师的专业优势，也得到了临床的广泛认可。

综上所述，新型冠状病毒感染合并XDRAB 重症肺炎临床治愈率低，死亡率高，临床治疗需要更准确地把握抗菌治疗时机和更规范地开展药物治疗，准确鉴别病原菌感染与定植，参照药物敏感试验结果，结合患者病情的严重程度、病理生理状况和药物的作用特点，尽早、联合（用药）、足量、足疗程应用有效抗菌药物，且临床药师参与治疗可能带来更多的临床获益。