计算机辅助药物设计课堂教学研究

梁立　唐凌凯　李思瑶　胡建平

摘要：计算机辅助药物设计是一门受到广泛关注的交叉学科，在药学、医学、生物学、化学等领域有着重要的应用。文章分析计算机辅助药物设计课程教学存在的主要问题，并结合课程特点和课程内容进行精心安排，提出有别于常规的教学方法和评价策略。

关键词：计算机辅助药物设计；教学改革；课程教学；内容编排

计算机辅助药物设计（Computer-aided drug design，以下简称CADD）是药物化学的重要组成部分。作为化学和药学专业的核心课程，CADD课程的学习需要学生具备扎实的专业基础知识。另外，CADD课程的内容一般与生物大分子和有机小分子的三维结构有关，且众多原理有着大量的数学和物理公式。如何将CADD知识以一种容易理解的方式呈现给学生，是课程教学需要注意的问题。

一、CADD课程教学的特点和存在的问题

（一）CADD课程教学特点

CADD课程是随着计算机技术的发展而诞生的交叉学科，其内容繁杂。而药学相关专业的本科学生数理知识相对薄弱，计算机水平有限，这就使得学生在学习时入门困难。因此，成都大学的CADD课程安排在了研究生阶段，但是研究生中不乏跨专业的学生。因此，如何使研究生在时间有限的课程中熟悉CADD的基本思路与主要技术，并充分发挥CADD在药物研发各个领域中的广泛应用，成了部分院校药学专业CADD课程的主要目标。

药学专业知识与计算机的有机结合，教学内容既要满足实用性，又要符合药学专业的特点，还要有前沿性，满足CADD服务药学专业前沿研究的特点。笔者通过不断地教学反思，考虑到课程具有一定的难度，在教学方法方面也需要有一些創新。

（二）CADD课程教学存在的主要问题

首先，CADD课程教学内容涉及的范围比较广泛，学生一旦基础知识不牢固，就会出现前后脱节的现象，导致教学效果不佳。能否拥有良好的药学基础知识积累是开展CADD教学的首要难关，生物化学、药物化学、分子生物学、细胞生物学、病理学等就属于药学基础知识。其次，CADD课程基础理论和概念的知识点比较抽象化，学生如何掌握这些基础理论和概念难度较大。最后，在CADD课程教学中，教师在重视基础要求的同时，要格外重视科研前沿的发展方向，理论方法和教学软件也要不断更新。此外，由于CADD的研究主要依赖于计算机中各种软件的应用，所以在学习理论知识后，学生通过应用实例可以更好地理解CADD的研究内核。

二、精心组织教学内容

地方本科高校培养研究生的出发点是应用实践层面。就成都大学而言，药学专业研究生的计算机辅助药物设计课程教学共32学时，安排在研究生一年级下学期，而且为选修课。这就需要教师在有限的时间内分配好课时内容，精心组织教学内容，以达到教学目标。

（一）精选课程内容

针对课程内容和课程进度的安排，教材的选择至关重要。在教学后，笔者对学生的反馈进行总结，重新选择教材内容。其中，基础理论部分包括CADD的简介和原理、CADD在生物信息学中的应用、分子对接、虚拟筛选、计算机辅助ADME/T研究、计算机辅助先导化合物的发现六个专题。笔者精心安排了各个部分，部分研究方法糅合了基础药学知识，包括药物分析学、药理学、生物化学、计算化学等方面。笔者将研究方法和实例进行穿插授课，安排较为合理，能减轻学生听课的枯燥感。例如，笔者在同源模建的教学部分引入了实例“AbLpxC的同源模建”，给出了理论、模建细节、结构验证、模型精修等细节，如图1所示。

上机实践部分包括常用数据库和基础软件的使用、分子对接、同源建模、Gaussian软件优化小分子、结合自由能计算、药物靶点的构象分析六个专题。CADD是基于计算机的课程，相对丰富的上机实践能够让学生深刻认识CADD的知识。在成都大学CADD课程教学中，Gaussian软件优化小分子章节，引入了“Gaussian优化苯和硝基苯”实践环节，对比环上的电荷分布，揭示亲电取代反应的定位效应，学生反馈较好。如图2所示。

综上所述，CADD课程内容安排比较合理，包括药学专业的相关基础知识、计算机的应用，特别是Linux系统的操作与部分主流CADD软件的使用。通过这些内容的学习，学生能更好地掌握计算机辅助药物设计的基础知识，同时清楚认知生物大分子和有机小分子的结构。

（二）引入前沿知识

药学是一个综合性学科，药学专业知识内容比较繁杂。笔者与同课题组的教师会挑选一些近期发表的、反映本学科与CADD发展动态和前沿的科技文献作为课堂上的补充内容进行精讲。笔者所在课题组能够很好地完成计算化学方面的研究，也曾受邀在国际权威学术会议上进行学术报告，在《物理化学化学物理》《化学信息与建模杂志》等国内外知名刊物上发表过多篇论文。

笔者通过调研发现，在目前的新药研发过程中，研究人员通常会进行与靶点相关的研究。在这方面，CADD可以应用于其中，快速发现新的靶点并提高靶点发现的准确度。所以在课堂上，笔者会和学生共同探讨最新的有关CADD的文章。例如，有学者在《自然-通讯》上发表了一篇文章《机器学习确定阿尔茨海默病药物再利用的候选药物》。通过这篇文章，笔者与学生都对CADD与AI应用于如阿尔茨海默病的相关前沿研究有深刻了解。阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，会逐渐破坏记忆和思维能力，目前尚无预防或治愈阿尔茨海默病的治疗方法。研究人员提出了一个机器学习的框架——DRIAD，DRIAD被用来量化阿尔茨海默病严重程度的病理学与基因名称列表中编码的分子机制之间的潜在关联。

另外，有学者在《自然生物医学工程》发表文章《通过机器学习和跨物种工作流程确定的有丝分裂诱导剂可改善阿尔茨海默病的病理变化》，他们同样应用了CADD与AI结合技术，无监督机器学习配合学习框架与用于筛选和实验验证新促有丝分裂化合物的跨物种方法。他们使用这个学习框架从天然化合物库中鉴定了18种小分子化合物，其中有两种有效的有丝分裂诱导剂（山奈酚和丹叶大黄素）。在阿尔茨海默病的线虫和啮齿动物模型中，他们发现有丝分裂诱导剂增加了谷氨酸能与胆碱能神经元的存活和功能，并改善了动物记忆。这两篇文章完全符合目前CADD的发展方向，学生也对AI等前沿技术特别感兴趣。

三、改革教学方法

（一）运用多种竞争方式

在CADD课程教学中，教师可以开展学生小组竞赛和学生个人竞赛，包括演示文稿展示、讲述课程中某一章节的部分内容等。这样一来，既能使学生深度参与教学过程，又能让教师从学生的角度发现自己教学的优点和缺点。教师还可以在实验课程中开展学生的个人竞赛，包括但不限于综合考量学生完成任务的速度和质量。例如，学生在使用Gaussian 09优化小分子时，对小分子的构建情况，Gaussian输入文件的制作，以及后续的结果处理，得到小分子优化前的数据差异，包括能量、键角、二面角、键长等。教师还可以专门挑选一系列典型的Gaussian报错信息，让学生尝试解决，并在最后给予正确的解决方案。

（二）线上线下平台结合设置自主性实验

根据CADD课程的前沿性与实用性，笔者和课题组的研究生选择不同的方向设置了一系列开放课题，让学生自行组队，挑选课外科研课题，也鼓励学生调研并确立课题。对这一系列课题，笔者会视完成程度与完成质量推荐学生参加大学生创新创业比赛或者全国大学生生命科学竞赛等教育部认定竞赛的校赛阶段。学生可以利用实验室的计算资源推进课题，利用在CADD课程中学习到的多种方法解决问题。同时，学生可以在线上利用一系列平台与教师进行交流，如QQ群、微信群、腾讯会议等，促进师生之间和生生之间的交流，从而让学生在有限的时间内学到更多、更先进的CADD技术。

（三）革新评价策略

基于CADD课程的性质，在考核方式上，传统的闭卷考试并不能充分体现学生的学习成果。所以，针对学生成绩（百分制）的组成，笔者做了些许改变。学生成绩主要由四个部分组成：期末开卷考试包括笔试与机试，占比50％；平时实验课成绩，占比20％；基本考勤分（上课回答问题、小组演示文稿展示、参加课题讨论等），占比20％；课外科研课题的完成质量，占比10％。这样的评价策略能够减轻学生在期末考试中的压力，还能增加学生在课程学习过程中的投入程度。

四、结语

CADD课程作为药学前沿的一部分，具备计算机和药学的双重特性。通过认真编排教学内容，适当引入科研前沿知识，成都大學的教学内容安排与时俱进。在教学方法的改革方面，成都大学采用了多种教学策略，让CADD的教学更具目的性和实用性，从而培养高素质的创新人才。

参考文献：

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基金项目：广东省重点领域研发计划项目“医药工业酶库构建与重点酶的典型应用”的研究成果，项目编号：2022B1111050003；2023年成都大学研究生规划教材建设“计算机辅助药物设计理论及应用（第二版）”的研究成果。