猪苓汤化学成分及效应机制研究进展

张蒙蒙,翟文生,张佳伟,柴二曦

(1.河南中医药大学儿科医学院,河南 郑州 450000;2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000)

猪苓汤以清热滋阴利水为法,最早见于《金匮要略》脏腑经络先后病脉证治篇,是首批发布的100首经典名方之一。原方主要有利水渗湿的猪苓、茯苓及泽泻,搭配清热利水的滑石,育阴清热的阿胶用于治疗阴虚水热互结、小便不利之证。现代研究表明猪苓汤可用于多种系统疾病,如泌尿系统、消化系统及心血管疾病等,并且对其临床症状的改善有良好的作用[1-4]。其中对多种肾脏疾病如紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、急性肾小球肾炎、肾病综合征和慢性肾盂肾炎等均有较好疗效[5-9]。

现代很多专家学者都对猪苓汤进行了大量研究,目前研究主要集中在对猪苓汤中单味药的化学成分和药理作用的研究,缺乏对猪苓汤整方的系统研究。因此,本研究通过查阅相关文献的方法,从化学成分、药理作用、临床应用等方面对猪苓汤研究现状进行综述,系统总结并阐释了猪苓散对肾脏疾病的应用现状,以期为临床提供更丰富的诊疗思路。

1 猪苓汤中药物的化学成分及药理作用

猪苓具有利水渗湿的功效,为猪苓汤中的君药,主治小便不利、水肿、泄泻、淋浊、带下等症。其主要化学成分是多糖(水溶性多糖及多种杂糖)、甾体[麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮B、猪苓酮C及多孔菌甾酮A、B、C、D、E、F、G和麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮]、氨基酸(苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、谷氨酸、丝氨酸、组氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、胱氨酸)、非甾体(α-羟基-二十四酸、二十八碳酸等)、维生素(维生素 B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12以及维生素E,微量维生素A、维生素C)及微量元素K、Mn、Ca、Na等[10]。麦角甾酮可以抑制肾素-血管紧张素/转化生长因子-β1/Smad轴和肾素-血管紧张素/Wnt/β-连环蛋白轴,改善肾脏纤维化[11]。还能够改善马兜铃酸诱导的马兜铃酸肾病大鼠的肾功能下降和肾脏纤维化[12-13]。对于腺嘌呤诱导的慢性肾功能衰竭大鼠麦角甾酮可改善其肾间质纤维化[14]。

茯苓具有利水渗湿、健脾宁心的功效,为猪苓汤中的臣药。研究报道茯苓的化学成分以多糖类及三萜类为主。多糖类中以碱溶性多糖为主,水溶性多糖含量较少。三萜类化合物中3,4-开环-8-烯型三萜和3,4-开环-羊毛甾-7,9(11)-二烯型三萜的含量相对较高[15]。茯苓在改善肾病症状方面具有良好疗效,其相关治疗作用仍有待挖掘。茯苓多糖上通过上调有机阴离子转运体1的表达和下调尿酸转运体1的表达,达到抗高尿酸血症的作用[16]。茯苓酸ZA、茯苓酸B可以通过抑制肾素-血管紧张素/转化生长因子-β1/Smad轴和肾素-血管紧张素/Wnt/β-连环蛋白轴,改善肾脏纤维化[11]。茯苓酸通过下调TGF-β1、pSmad2/3、MMP-9的表达可改善C57小鼠梗阻性肾积水和间质纤维化[17]。

泽泻具有利水渗湿、泻热和化浊降脂的功效,为猪苓汤中的臣药。主要以三萜类(原萜烷型四环三萜)和倍半萜类(桉叶烷型、吉玛烷型和愈创木烷型)为主,此外还有生物碱、黄酮、含氮化合物、苯丙素、甾体、糖类等[18]。泽泻乙醇提取物可改善氧嗪酸钾盐致大鼠高尿酸血症[19]。23-乙酰泽泻醇B可以抑制RAS通过与TGF-β1/Smad信号通路和Wnt/β-catenin信号通路相互作用,改善肾脏纤维化。对乙二醇和羚基维生素诱导的大鼠喂服不同浓度的泽泻、车前子复方水提取液,发现水提取液可以抑制大鼠体内肾草酸钙晶体的形成,保护肾脏[20]。

滑石、阿胶为佐。滑石具有利尿通淋、清热解暑的功效,成分为Mg3(Si4-O10)(OH)2,但其常常与菱镁矿、绿泥石、透闪石、白云石、方解石、石棉等共生或者伴生[21]。有实验经过拆方后发现滑石具有一定的利尿作用,但作用时间较短[22]。

阿胶具有补血滋阴,润肺止血的功效,含有明胶、蛋白质、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、苏氨酸、微量元素等多种有效成分[23]。研究发现对于腺嘌呤水溶液制备的肾性贫血大鼠,复方阿胶浆可增强大鼠体内自由基清除系统的功能,延长红细胞的寿命,减轻贫血的程度,并延缓肾功能恶化的进程[24]。

2 猪苓汤的化学成分及药理作用

通过检索文献,目前暂无对于猪苓汤整方药物成分的研究。因此,本研究利用BATMAN-TCM数据库,在数据库中选择P值为0.05,以五苓汤中药物“猪苓”“茯苓”“泽泻”“阿胶”“滑石”为关键词,共筛选出58个活性成分。其中猪苓11个(多聚卟啉酮B、麦角甾醇、多聚醛固酮A、C、D、E、F、G酮、麦角胺、生物素等),茯苓21个(麦角甾醇、速殖酸、绣球酸、维甲酸B、月桂醛、O-乙酰基厚壁酸-25-油酸、脱氢蓖麻酸、醋酸酰胺酯等),泽泻21个(阿里素A、B、C,25-茴香醇A24-乙酸酯、25-茴香醇A11-乙酸酯、2-呋喃甲酸等),阿胶3个(精氨酸、组氨酸、赖氨酸),滑石1个(氧化铝),去除重复项之后,全方共55个活性成分。

药理研究发现,猪苓汤对于肾脏疾病的作用广泛且显著,其药理作用主要体现在利尿作用、改善肾脏局部炎症、改善肾功能、抑制肾结石形成等方面。猪苓汤通过增加阿霉素大鼠尿量,下调AQP2 mRNA及蛋白表达,减轻水钠潴留,达到利水的作用。因此,猪苓汤的利尿作用可能通过下调AQP2 mRNA和蛋白表达而实现[25]。王永超等[8]发现通过降低阿霉素肾病综合征大鼠肾组织中瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)及钙神经蛋白(CaN)在肾脏中的表达,可以改善肾功能、降低尿蛋白,减轻肾脏病理损害,保护肾功能。TSAI等[26]发现对于乙二醇诱石剂大鼠,猪苓汤组血磷浓度明显减低,结果表明猪苓汤能有效缓解草酸钙结晶,预防肾结石。猪苓汤可能通过基因水平的调控,降低由巨噬细胞自身及受巨噬细胞刺激而分泌44 kDa的糖蛋白OPN的表达,进而抑制结石的形成[27]。通过制作乙醛酸溶液制作大鼠肾结石模型,发现与诱石组相比,猪苓汤组尿钙增加可得到抑制,说明猪苓汤对乙醛酸溶液诱发的肾结石形成有抑制作用[28]。

3 猪苓汤的临床应用

猪苓汤是一个强效利尿的方剂,主治症候为小便不利,临床多用于医治肾系疾病。现代临床研究表明猪苓汤对肾结石、肾病综合征、慢性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、IgA肾病及肾癌等有确切的疗效。

赵德柱等[29]对泌尿系结石患者予以猪苓汤,通过比较患者症状及B超检查结石情况,总结出猪苓汤能减轻症状,缩小结石体积、减少结石数目甚至促进结石消失。史复等[30]发现猪苓汤可提高体外冲击碎石术治疗肾结石患者的临床有效率并助其恢复肾功能。党永隆[31]在治疗肾病综合征患者过程发现猪苓汤可以有效降低患者的尿蛋白、血脂,提高患者的血浆白蛋白水平,改善临床症状,提高临床疗效。对于湿热内蕴型肾病综合征患者,猪苓汤加味联合激素治疗可改善临床症状,促进肾功能恢复[32]。马秀宁等[33]发现对于肾阴亏虚、湿热留恋型慢性肾盂肾炎患者可改善患者肾功能,下调TLR4表达,降低炎症因子表达及TGF-β1水平,提高临床疗效。张珊珊等[34]通过对942例慢性肾小球肾炎患者进行Meta分析,发现猪苓汤联合西医常规疗法能提高临床总有效率,降低24h尿蛋白,减少不良反应。马文政等[35]对49例慢性肾小球肾炎患者采用复方猪苓汤进行治疗,发现它能够显著降低患者的尿蛋白水平,降低并发症发生率。周海珍[36]随机将88例糖尿病肾病患者分为两组,对照组使用常规疗法,研究组使用加味猪苓汤结合常规疗法,结果分析发现加味猪苓汤可延缓疾病进展,治疗效果确切,在降低血尿素氮、血清肌酐、微量白蛋白、24 h尿蛋白定量均优于常规治疗组。庄杰[37]通过对88例糖尿病肾病患者的观察发现,猪苓汤可以提高其临床总有效率。伍庆华等[38]采用猪苓汤联合小蓟饮子治疗湿热型IgA肾病患者发现其临床效果较好并能促进肾功能的恢复。李英冬[39]发现加味猪苓汤治疗肾癌水热互结型患者时可快速、有效缓解患者尿血等临床症状,提高患者生活质量,临床效果显著,且无不良反应。

猪苓汤为医圣张仲景所创,是古今医家治疗阴虚水热互结的基础方,临床常用于治疗多种肾脏疾病。本研究通过BATMAN-TCM数据库,全方共筛选出55个活性成分,其药理作用主要体现在利尿作用、改善肾脏局部炎症、改善肾功能及抑制肾结石形成等方面,临床多应用于肾结石、肾病综合征、慢性肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、IgA肾病及肾癌等疾病的治疗。通过进一步检索文献发现该方临床疗效显著,具有很高的应用和开发价值。但目前现代药理研究还存不足,猪苓汤药效物质基础研究尚为空白,还需进一步对该方的全面深入研究。