养血清脑颗粒治疗慢性脑供血不足有效性及安全性的Meta分析

李祎明,黄春元

作者单位: 110847 沈阳市,辽宁中医药大学(李祎明) 110101 沈阳市,辽宁中医药大学附属第四医院(黄春元)

慢性脑供血不足(CCCI)是以反复发作的头晕、头痛、头昏沉、失眠、健忘为主要症状的临床常见脑部缺血性疾病。本病多见于中老年人,长期CCCI可增加老年性痴呆及脑梗死的发病风险,若不及时控制,易导致脑血管不良事件发生。CCCI属于中医“眩晕”范畴,中老年患者多以气血两虚型常见,治疗原则以补气养血为主,加以熄风散结通络[1]。养血清脑颗粒是在宋代补血养血经典局方——四物汤中加入7味中药制成,其中决明子、珍珠母清肝安神定惊、平肝潜阳;钩藤、夏枯草清肝熄风散结;鸡血藤、延胡索、细辛舒筋通络、行气、活血补血,是临床常用补气养血中成药。近年来养血清脑颗粒在神经系统疾病治疗中应用广泛,本研究对单独使用养血清脑颗粒或在常规治疗(降糖、降压等)基础上加服养血清脑颗粒的随机对照试验(RCTs)进行系统检索与统计分析,明确养血清脑颗粒的临床疗效、评估其安全性,以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、维普网数据库(VIP)、Pubmed等数据库,检索时间为建库至2023年1月,以“慢性脑供血不足”“CCCI”“脑供血不足”“养血清脑颗粒”为主要检索词,依照“PICOS”原则,结合主题词和关键词检索。

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准:(1)RCTs。(2)诊断为CCCI患者,临床表现:①自觉头晕、头昏沉、头重;②存在脑动脉硬化依据;③影像学未发现脑部存在局灶神经定位体征;④影像学检查未发现血管性器质性脑部病变;⑤排除其他疾病导致的CCCI。(3)干预措施:试验组予养血清脑颗粒口服或联合基础治疗(降压、降糖等);对照组予西药口服或联合基础治疗。排除中药汤剂口服、相似作用中成药联合使用、相似作用中西药合用、中药提取物注射液、中药汤剂联合针刺及穴位贴敷。(4)疗效指标:以《中药新药临床研究指导原则》为主要参考依据,根据患者主观感受,结合患者治疗前后理化检查结果评估总有效率,将文献资料中治愈、显效、好转等描述计为有效,反之为无效;检测患者脑部基底动脉、椎动脉的平均血流速度;血流动力学及不良反应。排除标准:(1)重复发表文献;(2)综述、实验研究、病例报告等非临床RCTs文献;(3)统计学方法描述不清文献;(4)研究资料不完整文献;(5)结局指标不可用文献。

1.3 文献筛选与资料提取 由2名研究者独立进行文献检索,按照确定的检索词执行检索策略。对检索到的文献以阅读摘要或全文方式进行筛选,交叉核对,如有分歧则由第3名研究者处理。按照拟定表格对符合标准的文献进行资料提取,包括患者年龄、干预措施、基础疾病情况、不良反应、治疗时间、疗效指标等。

1.4 偏倚风险评价 使用Cochrane系统评价手册,从多个角度评价文献质量,包括数据完整性、盲法、随机方法、分配隐藏、选择性报告、其他偏移等。评估流程由2名研究者独立进行。采用RevMan 5.4软件绘制质量评价图。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.4软件对研究数据进行风险评估和Meta分析,依据P值和I2统计量对异质性程度进行评估。有无异质性的评估标准:当P≥0.1,I2≤50%,考虑无明显异质性,选用固定效应模型;当将P<0.1,I2>50%,考虑有统计学异质性,则进一步行亚组分析或敏感性分析对异质性进行排除。若经分析后仍有异质性,则使用随机效应模型。对结局指标,二分类变量使用OR值或RR值进行测量,连续变量使用MD值进行测量,同时计算95%置信区间。发表偏倚则采用漏斗图进行测量评估。

2 结 果

2.1 文献纳入情况 根据检索策略进行初步检索,初检出438篇,其中CNKI 145篇,万方数据知识服务平台167篇,VIP 122篇,Pubmed 4篇;阅读摘要后,纳入75篇,CNKI 47篇,万方数据知识服务平台16篇,VIP 12篇;阅读全文并剔除重复文献后,最终纳入符合要求的RCTs 17篇[2-18],共涉及1 666例患者。纳入文献基本情况见表1,偏倚分析见图1。

表1 纳入文献的基本情况

图1 风险偏倚分析

2.2 总有效率 17项研究[2-18]报道了总有效率,异质性检验显示组间无异质性(P=0.71,I2=0%),采用固定效应模型分析。结果显示,试验组总有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=4.19,95%CI(3.14～5.58),P<0.000 01],见图2。

图2 对照组与试验组总有效率的Meta分析森林图

2.3 纤维蛋白原含量 9项研究[2-3,5,9-11,15-16,18]报道了纤维蛋白原含量,异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 01,I2=91%),采用随机效应模型分析。结果显示,在降低血浆中纤维蛋白原含量上,试验组的降低程度大于对照组,差异有统计学意义[MD=0.96,95%CI(0.67～1.26),P<0.000 01],见图3。

图3 对照组与试验组纤维蛋白原含量的Meta分析森林图

2.4 椎动脉平均血流速度 4项研究[6-7,10,12]报道了椎动脉平均血流速度,异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型分析。结果显示,采用养血清脑颗粒治疗CCCI(试验组)的患者椎动脉平均血流速度大于单纯西药治疗CCCI(对照组)的患者,差异有统计学意义[MD=6.58,95%CI(2.08～11.09),P=0.004],见图4。

图4 对照组与试验组椎动脉平均血流速度的Meta分析森林图

2.5 基底动脉平均血流速度 5项研究[6-8,12,17]报道了基底动脉平均血流速度,异质性检验显示组间异质性较大(P<0.000 1,I2=84%),采用随机效应模型分析。结果显示,试验组基底动脉平均血流速度大于对照组,差异有统计学意义[MD=3.91,95%CI(2.09～5.74),P<0.000 1],见图5。

图5 对照组与试验组基底动脉平均血流速度的Meta分析森林图

2.6 不良反应 4项研究[11,14-16]报道了不良反应,异质性检验显示组间不存在异质性(P=0.20,I2=35%),采用固定效应模型分析。结果显示,试验组与对照组不良反应轻微且比较差异无统计学意义[OR=1.06,95%CI(0.51,2.24),P=0.87],见图6。

图6 对照组与试验组不良反应的Meta分析森林图

2.7 发表偏倚 对总有效率指标进行漏斗图分析。结果表明,漏斗图呈不完全对称分布,提示可能存在发表偏倚,见图7。

图7 总有效率漏斗图

3 讨 论

CCCI是一种由于脑血管狭窄、低灌注,导致脑血流量轻度减低、代谢降低,引发轻度脑功能障碍,但无明显神经缺损的疾病,多见于中老年人。该病临床表现为反复发作的头晕、头痛或头昏沉,伴记忆力明显下降、认知功能障碍等,起病隐匿,病程常在2个月以上。CCCI是短暂性脑缺血发作、脑梗死的病理基础或前驱状态,同时也是认知功能障碍相关疾病发展的重要阶段,与其他神经系统相关疾病,如皮层下动脉硬化性脑病、血管性痴呆、阿尔茨海默病有密切相关性。现代医学认为,CCCI的病理基础是脑动脉粥样硬化,高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等,以及不良生活习惯可对血管内皮造成损伤,从而启动血管内皮损伤修复,进而形成脑动脉粥样硬化。而微动脉的玻璃样变、动脉粥样硬化、血流动力学及血液成分变化、弥漫性小动脉硬化均会减少脑部血氧供应,引起CCCI。CCCI的常规西医治疗常选用尼莫地平、盐酸氟桂利嗪胶囊等钙离子拮抗剂。该类药物可选择性作用于脑部,通过拮抗突触后膜的钙离子受体,减少钙内流,从而扩张血管,解除微小动脉痉挛,恢复椎动脉、基底动脉的血氧供应,缓解CCCI患者头晕、头痛等临床症状。

随着社会老龄化程度加深,老年人群中CCCI患者占比越来越大,识别危险因素,早期干预对延缓脑血管疾病的发生发展有重要意义。养血清脑颗粒能有效促进脑部血液微循环,保护缺血脑细胞,清除自由基,提高抗氧化功能与糖代谢,从而提高脑动脉血流速度,改善患者头晕、头痛症状。在临床上广泛应用于治疗头痛、失眠、焦虑抑郁、认知功能障碍、血管痴呆、CCCI、脑梗死等神经系统疾病。本次Meta分析共纳入17项研究,结果显示,在改善CCCI患者临床症状方面,试验组总有效率高于对照组。同时,养血清脑颗粒可降低血浆纤维蛋白原含量,降低血液黏稠度,改善血流动力学,提高基底动脉与椎动脉平均血流速度,并改善脑部弥漫性小动脉硬化导致的脑部血氧供应不足,减轻患者临床症状。

综上所述,养血清脑颗粒可有效改善血浆纤维蛋白原含量与椎动脉、基底动脉平均血流速度,提高治疗总有效率。但本研究存在一定局限性:纳入文献仅为国内文献,且数量较少,缺乏大样本临床试验;国内多数研究未报告盲法及分配隐藏方式,部分文献亦未提及随机对照方式;各研究纳入患者的基础疾病和用药不同。未来仍需大样本、多中心的高质量RCTs,以发现养血清脑颗粒更多临床应用价值。

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