一致性评价对国产替米沙坦片质量的影响

黄波

天津华津制药有限公司

替米沙坦是特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1 型)拮抗剂，含有双苯并咪唑的芳香烃基团，因此具有较强的脂溶性和组织穿透性。它是血浆半衰期（Half-life）较长的血管紧张素受体阻断剂，抑制效应长达24 小时，能够保证其较长时间地停留在作用部位，保持活性，达到降低血压的目的。替米沙坦片是由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司研制开发，1998 年在美国上市，于2002年由CFDA（国家食品药品监督管理总局）批准进入中国市场。其商品名为Micardis，规格为20 mg、40 mg 和80 mg，基于其“强效、长效（半衰期24 小时）、安全”[1]的特点，增强高血压患者治疗的耐受性。替米沙坦上市后受到了临床医生及广大患者的普遍肯定和接受。之后不断被国内企业仿制，国内现存替米沙坦片有效批准文号已有50 余个。

中国药企仿制初期，由于不同企业的研发能力、生产水平存在差异，不同厂家仿制的替米沙坦片在药物成分、药品疗效、药物价格等方面，均存在较大差异。在国家药典标准和相关指导原则的不断更新及相关部门的监管下，生产企业逐渐成长，产品质量不断提升，相关的检测手段和评判标准也在不断完善。

2008 年，根据一篇对替米沙坦制剂溶出度研究的文献[2]报道，其针对不同厂家的替米沙坦片进行溶出度测定，以水为溶出介质，得到的最低溶出度为13%、最高溶出度为92%。这说明当时不同厂家的替米沙坦片质量确实存在差异。

2012 年，罗密等人又以不同厂家的国产替米沙坦片为研究对象[3]，与进口替米沙坦片一同测定溶出曲线。并通过评估国产片与进口片的溶出曲线相似性，对比质量情况。结果显示，f1和f2 均出现低于标准值的数据，证明国产片与进口片的溶出曲线不相似，质量存在差异。

随着更多分析设备的出现，检测手段更加多元化。有学者通过热重分析法（TG）、差示扫描量热法（DSC）[4]、粉末X 射线衍射实验，对不同处方和工艺的替米沙坦片进行了初步判断。

希望在一致性评价的环境中，我国仿制药的水平可以得到提升

Micardis 作为原研制剂，根据专利[5]可知其主要制备工艺为喷雾制粒，且在制备中替米沙坦以一种非结晶形式存在。而早期国内的大部分工艺都是湿法制粒。与原研相比，制备工艺差异大，原料晶型研究不充分，制药企业研究水分参差不齐，是长时间以来造成国产制剂与原研制剂质量差异的因素之一。

2015 年，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》由国务院印发，预示审评工作正式提上日程。随着一致性评价工作的推进，各大生产企业将更多的资源投入到产品一致性研究中，在产品质量提升的道路上勇往直前。研究的内容也更为全面和深入，涉及原料药的晶型研究、杂质研究、辅料研究、包材研究、制剂处方解析、关键工艺参数研究、质量控制和标准制定、溶出曲线和稳定性研究及生物等效性研究等。这为制药企业提供了完整的研究思路和方向。

至2023 年9 月，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网信息，已有15 条关于替米沙坦片的受理号通过一致性评价，还有部分生产企业在一致性评价审评的路上。可见对于消极审评的企业，只有被淘汰的命运。

药学等效，不一定生物等效。希望采用一致性评价的方式可以提高药品质量，希望仿制制剂能够实现在药学等效的基础上，服用相同剂量，与原研制剂在活性成分的吸收程度和速度上，具有相同的安全性和有效性，无明显的统计学差异，达到生物等效。在已通过CDE 的信息中笔者获取到：各生产企业经过充分的药学研究和工艺研究，在BE（生物等效性）实验中，基于单次实验32 例～50 例受试者参与的基础上，采用“单中心、随机、开放、三周期、三序列、部分重复交叉试验设计空腹和餐后试验”的实验设计方案，或增加“四周期、双制剂”的研究，或采取大规格制剂的BE 豁免小规格制剂的实验设计策略；等效标准设置为受试制剂和原研制剂药代动力学参数（Cmax、AUC0-t、AUC0-∞）经对数转换后的几何平均值比值的90%置 信 区 间 在 80.00% ～125.00% 范围内[6]。

表1 展示了从CDE 公开信息中，抽取的几家生产企业关于替米沙坦片40 mg 产品的BE 数据。由表中数据可以看出，通过一致性评价的国产替米沙坦片，空腹BE 和餐后BE 均与原研制剂达到生物等效。一致性评价工作，对替米沙坦片的质量提升是显著的，它为各制药企业树立了产品研究的标杆和目标，也是规范制药行业的标尺。国内制药企业不应仅仅追求溶出曲线层面的药学等效，更应追求生物等效，并且不断完善药物警戒、不良反应监测等工作，最终为广大患者提供可靠且可信的，质量不亚于进口药品的国产产品。

表1 4 家生产企业40 mg 替米沙坦片的BE 数据

据了解，我国有5000 多家药厂，其中有很大部分都是仿制药企业[7]，是名副其实的仿制药大国。由点及面，替米沙坦片仅是我国药品体系中的一个小个体，还有更多的企业在面临其他药品的一致性评价挑战。因此，一致性评价工作更是一次制药行业的革命。希望在一致性评价的环境中，我国仿制药的水平可以得到提升，国家标准可以完善，制药行业能够更加有序发展，国产制剂可以更有竞争力，也让更多的患者相信国产好药，认可国产药品，享受更多的实惠。