西格列汀联合唑来膦酸与二甲双胍治疗2 型糖尿病合并骨质疏松症对患者骨代谢及胰岛素抵抗的影响

张艺露 白雪剑 高九青

糖尿病是由于胰岛素分泌和利用缺陷所引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，2 型糖尿病是其最常见类型，以胰岛素抵抗为主要特征且易并发骨质疏松症，目前其治疗以药物为主[1-2]。唑来膦酸是新一代双磷酸盐类药物，可抑制破骨细胞形成、活化，进而提高骨密度，改善患者骨质疏松症状，目前已广泛应用于骨质疏松症治疗[3]。二甲双胍是2 型糖尿病患者临床常用的降糖药物，且可通过促进成骨细胞增殖，改善患者骨质疏松症状，但其单独使用降血糖达标率低，效果欠佳[4]。而西格列汀属二肽基肽酶抑制剂，是一种新型降血糖类药物，可促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，进而达到降糖作用，但目前关于其对骨代谢及胰岛素抵抗影响的研究较少。本研究就西格列汀联合唑来膦酸与二甲双胍治疗2 型糖尿病合并骨质疏松症对患者骨代谢及胰岛素抵抗的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年3 月至2021 年3 月辽宁健康产业集团阜新矿总医院收治的120 例2 型糖尿病合并骨质疏松症患者作为研究对象，根据信封法随机分为观察组（61 例）和对照组（59 例）。对照组男35 例，女24 例，年龄42～71 岁，平均（56.85±3.12）岁，病程3～10 年，平均（6.18±1.25）年；观察组男38 例，女23 例，年龄44～75 岁，平均（54.68±3.95）岁，病程2～11 年，平均（6.54±1.16）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）均诊断为2 型糖尿病合并骨质疏松症；2）短期（1 个月）内未使用相关口服药物治疗者；3）临床资料完整；4）心、肝、肾功能正常。

排除标准：1）治疗前服用过钙剂、维生素AD；2）严重精神疾病；3）恶性肿瘤；4）严重血液疾病；5）免疫系统疾病。

1.2 治疗方法

对照组给予盐酸二甲双胍片（广东赛康制药厂有限公司，国药准字H20203369，规格：0.5 g），0.5 g/次，3 次/d，口服；唑来膦酸注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20203010，规格：100 ml∶4 mg），4 mg/次，1 次/d，皮下注射。观察组在对照组基础上联合磷酸西格列汀片（石家庄市华新药业有限责任公司，国药准字H20233898，规格：100 mg）治疗，100 mg/次，1 次/d。两组患者均治疗6 个月。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：显效：患者临床症状基本消失，体重指数、血糖指标以及骨代谢指标接近正常；有效：患者临床症状显著改善，体重指数、血糖指标及骨代谢指标明显好转；无效：患者临床症状、体重指数、血糖指标以及骨代谢指标均无变化。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）比较两组患者治疗前后血糖指标、体重指数。于治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml，用TG16W台式离心机以3 000 r/min 速率离心10 min，用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖水平；采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白水平。3）骨代谢水平：于治疗前后抽取患者静脉血5 ml，用TG16W 台式离心机以3 000 r/min 速率离心10 min，采用贝克曼法检测碱性磷酸酶水平；采用Roche Cobas e801 全自动电化学发光免疫分析仪检测骨钙素水平。4）胰岛素抵抗情况：于治疗前后抽取患者静脉血5 ml，采用TG16W 台式离心机以3 000 r/min 速率离心10 min，采用电化学发光免疫法检测空腹胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5，胰岛β 细胞功能指数（HOMA-β）=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

观察组治疗有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗效果比较

2.2 体重指数、血糖指标

治疗前两组体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后体重指数、血糖指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后体重指数、血糖指标比较(±s)

体重指数(kg/m2) 空腹血糖(mmol/L) 糖化血红蛋白(%)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 59 25.10±1.36 24.12±1.23 8.46±0.77 6.52±0.68 7.95±0.64 6.75±0.52观察组 61 25.32±1.34 23.04±1.30 8.51±0.76 6.13±0.58 7.93±0.68 6.14±0.59 t 值 0.893 -4.672 0.358 -3.384 -0.166 -6.001 P 值 0.374 0.000 0.721 0.001 0.869 0.000

2.3 骨代谢水平

治疗前两组碱性磷酸酶、骨钙素比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组碱性磷酸酶低于对照组，骨钙素高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后骨代谢水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后骨代谢水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 碱性磷酸酶(U/L) 骨钙素(μg/L)对照组 59治疗前 67.12±4.49 3.16±0.34治疗后 58.06±4.01a 4.02±0.61a观察组 61治疗前 66.58±4.56 3.12±0.29治疗后 56.67±3.26ab 4.29±0.74ab

2.4 胰岛素抵抗情况

治疗前两组HOMA-IR、HOMA-β 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组HOMA-IR低于对照组，HOMA-β 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者胰岛素抵抗情况比较(±s)

表4 两组患者胰岛素抵抗情况比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 HOMA-IR HOMA-β对照组 59治疗前 1.52±0.36 4.03±0.98治疗后 1.33±0.46a 4.80±1.18a观察组 61治疗前 1.58±0.38 3.94±1.07治疗后 1.12±0.32ab 5.44±1.25ab

3 讨论

2 型糖尿病是以高血糖为主要表现的代谢性疾病，其高血糖状态可影响成骨细胞和破骨细胞活性、骨代谢，导致骨密度改变并发骨质疏松症[5-6]。西格列汀可通过抑制肝糖原分解，提高外周靶细胞对血糖的摄取和利用，进而保护胰岛细胞不受高血糖影响，维持其正常分泌功能[7-8]。

本研究结果显示，观察组治疗疗效显著高于对照组，提示西格列汀联合唑来膦酸、二甲双胍可明显提高2 型糖尿病合并骨质疏松症的治疗效果。有研究[9]显示西格列汀与二甲双胍降糖作用等效，两药联合可协同增强降糖效果，西格列汀可在短时间内抑制二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）活性，使血清肠促胰岛素水平升高，增加血清胰岛素和C 肽水平，进而快速降低血糖。由于高血糖所致的糖基化终末产物可生成骨吸收相关细胞因子，其可加快破骨细胞分化，促进骨细胞坏死，而西格列汀在一定程度上可通过其降糖机制促进患者骨代谢稳定，降低骨质疏松发生率[10]。

2 型糖尿病患者体内糖代谢紊乱可致糖异生为脂肪进而增加患者体重，研究[11]表明控制机体血糖水平可降低其体重指数。本研究结果显示治疗后观察组体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白低于对照组，提示西格列汀联合二甲双胍、唑来膦酸可降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白和血糖水平但不增加其体重，与王莉等[12]的研究结果相似。二甲双胍是2 型糖尿病的一线治疗药物，可通过增加外周组织对胰岛素敏感性，进而发挥胰岛素的降糖作用，抑制糖异生，阻止肠壁细胞对葡萄糖摄取，从而降低患者体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白水平[13]。西格列汀可通过抑制DPP-IV 提高体内胰高血糖素样-1（GLP-1）水平，GLP-1 可避免正常胰岛β 细胞破坏，反馈抑制胰岛α 细胞分泌胰高血糖素，降低血清糖化血红蛋白、空腹血糖水平；其也可抑制肠促胰素分解进而延缓胃排空，降低食欲，减少进食，减轻体重[14]。

骨代谢指标可反映患者骨转化情况及体内成骨和破骨细胞功能状态，可作为治疗疗效评判标准。本研究结果显示治疗后观察组碱性磷酸酶低于对照组，骨钙素高于对照组，说明西格列汀联合二甲双胍、唑来膦酸可增强机体成骨作用，降低骨质疏松发生率。唑来膦酸可通过阻断破骨细胞内甲羟戊酸通路，抑制法尼焦磷酸合成酶活性，从而促进机体骨质生成[15]。二甲双胍可通过增强细胞内骨形态蛋白-2 表达，诱导成骨细胞分化、增殖，降低体内碱性磷酸酶活性进而改善患者骨质疏松症状[16]。西格列汀可在降糖基础上改善机体骨代谢，其可通过抑制DPP-IV 增加血清GLP-1 水平，GLP-1 可促进成骨细胞增殖，显著降低骨质疏松症患者骨钙吸收，进而保护骨生成，降低血清碱性磷酸酶活性，增加骨钙素水平[17]。

员婷[18]的研究表明2 型糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可降低机体对胰岛素的反应，导致患者血糖水平升高。本研究结果显示，治疗后观察组HOMA-IR 低于对照组，HOMA-β 高于对照组，提示西格列汀联合唑来膦酸、二甲双胍可明显降低2 型糖尿病患者胰岛素抵抗作用。西格列汀可与二肽基肽酶活性部位结合，提高葡萄糖转运蛋白4功能，进而减少机体对葡萄糖的摄取，促进胰岛素分泌，改善外周组织对胰岛素的敏感性，从而降低患者体内HOMA-IR 水平，增加HOMA-β 水平[19]。

本研究通过观察患者治疗有效率、空腹血糖、骨代谢指标及胰岛素抵抗指标等，得出结论西格列汀联合唑来膦酸与二甲双胍方案的疗效较好，为临床2 型糖尿病合并骨质疏松症患者药物治疗提供依据。但本研究未就骨密度指标进行研究，缺乏对骨代谢改变程度判断，后续需探讨患者骨密度水平，进一步明确西格列汀联合唑来膦酸与二甲双胍药物治疗方案的可行性和安全性。

综上所述，西格列汀联合唑来膦酸、二甲双胍治疗2 型糖尿病合并骨质疏松症，可有效改善患者骨代谢水平，同时抑制机体胰岛素抵抗。因此在严格掌握适应证的条件下推荐选择西格列汀联合唑来膦酸与二甲双胍在2 型糖尿病合并骨质疏松症患者中的应用。