多发恶性肿瘤次原发食管癌的生存预后分析:基于人群的分析

赵添豪 赵纯

食管癌是一种恶性程度较高的肿瘤性疾病,作为全球第9大常见恶性肿瘤,死亡率位居第6,5年生存率仅15%～25%[1-3]。在肿瘤诊断之初便处于疾病进展期或已发生了转移,预示着不良预后。但是随着早诊断、早治疗的开展,不断革新的治疗方式,包括食管癌在内恶性肿瘤病人的生存期有了明显的改善[4]。随着长期生存的癌症病人增多,越来越多的病人在随访过程中再发恶性肿瘤。超过8%的首次患癌者在未来生活中再次患癌,约一半病人因次原发肿瘤死亡[5]。食管癌病人生存时间有所延长,但其较高的死亡率仍未改变,次原发食管癌病人(secondary primary esophageal cancer,SPE)的治疗则显得更加棘手[6]。我们分析SEER数据库中SPE的发生风险及预后情况。

资料与方法

1.数据来源及纳入标准:数据载自SEER Stat8.4.0软件。纳入标准:(1)2000～2019年SEER数据库中具有明确临床病理学特征及随访资料;(2)年龄>15岁,且生存时间>1个月;(3)食管癌病理学诊断明确,既往有肿瘤病史,且为多原发恶性肿瘤。纳入变量包括性别、年龄、种族、确诊年限、肿瘤部位、分化程度、病理学结果、T/N/M分期、肿瘤标准分期、SEER肿瘤侵犯程度、区域淋巴结采样情况、手术、化疗、放疗、三联治疗、系统性治疗。

2.统计学分析:根据临床特征将食管癌分成SPE组及第一原发组,两组之间临床病理特征的比较采用χ2检验,比较两组病人生存预后。筛选SPE病人的相关因素,采用单因素Logistic分析,将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素二元Logistic回归分析。探讨SPE预后影响因素,利用单因素Cox比例风险模型检验各参数在SPE预后中的作用,将单因素分析中P< 0.05的变量纳入多因素Cox分析,确定影响预后的独立因素。通过Kaplan-Meier法进行分析并绘制生存曲线,并计算出各分组3年及5年生存率。

采用R软件(版本x64 4.2.2)分析数据,采用χ2检验比较组间变量。P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

1.基线特征:共纳入食管癌病人13 520例,其中SPE 8 308例,第一原发食管癌(first primary esophageal cancer,FPE)3 543例,其他顺位原发食管癌1 669例。两组病人基线特征见表1。结果表明,两组病人性别、年龄、诊断年限、肿瘤分化程度、N/M分期、SEER分期、区域淋巴结采取情况、治疗方式(手术、放疗、三联治疗及系统性治疗)比较,差异有统计学意义(P< 0.05)。

2.SPE危险因素分析见表2。结果表明,年龄>65岁SPE的发生风险更高,中段食管更容易以SPE形式出现,除腺鳞癌以外的食管癌病理分型更易发生SPE,肿瘤分化程度、侵犯程度、M分期及区域淋巴结采取情况影响SPE的发生(P<0.05)。

表2 SPE发生的危险因素Logistic单因素及多因素分析

3.影响SPE预后的危险因素见表3。经单因素及多因素Cox分析发现,年龄、种族、确诊年限、肿瘤分化程度、SEER肿瘤侵犯程度以及治疗方式(手术、化疗、放疗、三联治疗)是影响SPE预后的独立危险因素(P<0.05)。其中年龄>65岁预后更差,肿瘤分化程度及肿瘤侵犯严重预后更差,而确诊年限在10～19之间的病人预后更好。接受手术、化疗及放疗等治疗的病人预后可能更好。3年、5年FPE与SPE生存率比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见图1。对影响预后的部分因素进行K-M生存分析发现,近2010～2019年的SPE预后更好(3年、5年生存率:27.1%,20.4%,P<0.001),接受手术治疗的病人预后(3、5年生存率:51.0%,40.2%,P<0.001),明显优于未接受手术的病人,而年龄越大、肿瘤侵犯程度越远或是分化越差都表现出不良的预后(P<0.001)。见表4、图2。

图1 FPE与SPE的生存预后比较

表3 SPE预后危险因素Cox单因素及多因素分析

表4 SPE亚组3、5年生存率

讨论

食管癌作为高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤,严重影响病人生存预后。在以往的研究中,多发恶性肿瘤病人较唯一恶性肿瘤病人预后更差,而同一恶性肿瘤以次原发形式出现同样预示着不良的预后[7]。有肿瘤史的病人在未来生活中更容易再次罹患癌症[8],如部分肠癌病人在接受系统性治疗后,尤其放疗对盆腔器官有较大的影响,显著提高了妇科等腹腔恶性肿瘤的发病率[9]。另外,导致FPE的危险因素也可能是第二原发癌的共同危险因素[8]。

如前所示,年龄是发生SPE的危险因素,这或许与患癌者患病后饮食习惯受到改变有着较大关系[10]。有研究认为,腺癌或鳞癌更易发生SPE[11-12]。本研究结果提示,其他病理结果包括大细胞、小细胞等类型有更高的发生风险,可能与这类病理分型有高侵袭性相关。存在有肿瘤侵犯和淋巴结阳性的情况本就意味着食管癌的恶性程度更高,更易以SPE的形式出现。

近年来,肿瘤病人总体生存状况有不同程度改善,但SPE的预后仍难令人满意,与FPE相比有着明显的差异。同一恶性肿瘤的不同发展顺序显著影响预后[13]。因为其高度的侵袭性,同时伴有多原发恶性肿瘤的年长病人较年轻病人的预后更差,与Baba等[14]研究一致。本研究发现,远处器官或者区域器官受侵犯时,其远期生存会受到影响[15]。对癌症病人的积极治疗是改善预后的重要方式,但有研究发现,一些治疗方式反而加速了其他肿瘤的发生,其中上消化道恶性肿瘤与食管癌相互形成影响[16-17],食管癌放疗后病人再患口咽癌、胃肠道及支气管等肿瘤的概率明显升高,反之治疗口咽癌或胃肠道癌等病人对食管癌发病亦有同样的影响[18-19]。病人既往饮酒及吸烟等生活习惯,既是消化道肿瘤,是导致消化道肿瘤和呼吸道肿瘤等多发恶性肿瘤的共同高危因素[20]。在治疗多原发恶性肿瘤病人时,如何选择合理的方案是所有医生面临的挑战,理想的治疗方式是遵循每种癌症的个性化治疗策略,但是否单独治疗每种癌症,是否同期手术还是分期手术都需要探讨。本研究表明,手术切除能明显提高SPE的生存预后,但是在比较SPE接受单纯化疗或放疗后的远期生存时,并未观察到明显的改善。我们还发现,三联治疗方案可成为影响病人预后的不良因素,手术可能是治疗SPE直接有效的方式。Pennathur等[21]提出,若有合理的手术方式及围术期管理,能提升食管癌病人的预后。Macdonald 等[22]认为,手术后放化疗的病人会得到更长的生存预期,Shapiro等[23]则提出,新辅助放化疗后手术的病人总体生存获益,但他们纳入的是原发食管癌病人,而我们研究所纳入的SPE为多原发恶性肿瘤者,治疗方案和疗效上存在较大差异。因此,在SPE治疗的选择上,应该对能R0切除的手术治疗方案予以肯定,尤其胸外科医生在临床上选择治疗方式时,仍应积极考虑外科治疗干预,而并非简单的选择内科治疗。

来自SEER数据库的限制,病人的样本量的限制会造成偏差,内容中缺少对辅助治疗方案的详细描述,是本研究的局限性。

综上,我们的研究探索了影响次原发食管恶性肿瘤的危险因素,为早期筛查和诊断这类病人提供了参考。

利益冲突:本文作者申明无利益冲突

作者贡献:赵添豪负责查阅资料,数据收集、整理与分析,论文撰写;赵纯负责论文设计、审阅与修改