中药熏洗剂致皮肤不良反应的临床分析

游正琴，高增杰，王俪瓯，汪石丽，宋红，覃裕

中药具有多组分、多靶点的优势，在临床治疗各类疾病中发挥了重要作用，越来越受到人们的广泛关注。中药外用制剂是指不经口服、注射给药，直接用于皮肤、黏膜或腔道的制剂［1］。中药熏洗剂作为其外用制剂之一，具有使用方便、疗效确切、患者易于接受等特点［2］，在许多医院中广泛使用。中药熏洗剂由多种中药材组成，经煎煮后，置于熏蒸床下，加热挥发蒸汽，通过透气孔道熏蒸患者需要治疗的部位，以此达到治疗目的。本研究中的中药熏洗剂为某院中医科的经验方，由羌活20g、制川乌20g、制草乌20g 、防风30g、苍术15g、续断 15g、千年健 10g、红花 20g、徐长卿 25g、伸筋草 35g、海桐皮30g、细辛8g、乳香15g、地龙15g组成，其功效为温经通络、活血止痛。该中药熏洗剂可用于治疗腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄症、腰肌劳损、膝关节骨关节炎、颈椎病、闭合性软组织损伤、踝关节骨关节炎、骨质疏松症、骨折术后慢性痛等中医辨证为寒湿痹阻、气滞血瘀的痛痹。具体使用方法：上述中药加水25L，经煎煮20min后置于熏蒸床下，加热挥发蒸汽，通过透气孔道接触、熏蒸需要治疗的部位，每次熏蒸20min，每日2次。然而，通过加热挥发蒸汽熏蒸的方式易导致患者出现皮疹、皮肤破溃、皮肤过敏等药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。ADR是临床常见问题，关系到患者的用药安全，是临床治疗过程中值得关注的重要问题［3］。目前，国内外关于外用中药熏洗剂致ADR的相关报道较少。基于此，本研究通过回顾性分析2018年1月1日～2022年12月31日期间某院75例患者使用中药熏洗剂致皮肤ADR的发生情况，以期为临床合理安全使用中药熏洗剂提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月1日～2021年12月31日于该院骨内科5个治疗病区住院期间使用中药熏洗剂治疗的2894例患者资料。其中，男性763例（26.36%），女性2131例（73.64%）；年龄35～90岁，平均年龄（64.14±15.26）岁。

纳入标准：①中医辨证为寒湿痹阻、气滞血瘀证的颈肩腰腿痛及椎体压缩性骨折、骨质疏松症者，且住院期间至少使用1剂中药熏洗剂，住院时间至少1周。②使用中药熏洗剂治疗者。③入院时有肝功能、肾功能检查记录者。④病历资料记录完整者。

排除标准：①住院时间不足1周者。②病历资料记录不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 数据采集

通过医院信息系统收集设定时段内于该院骨内科5个治疗病区住院期间使用中药熏洗剂治疗患者的电子病历，并从中筛选出使用中药熏洗剂后出现ADR的患者；根据《药品不良反应报告和监测管理办法》培训教材［4］中不良反应/事件因果关系分析方法的5项原则，由临床药师（2名主管药师）和医生（2名主任医师）共同讨论，筛选出中药熏洗剂与ADR症状关联性为肯定、很可能或可能的患者。5项原则：①用药与出现ADR有无合理的时间关系（用药在前，ADR在后）。②可疑ADR是否符合药物已知的ADR类型。③排除受患者病理状态、合并用药等影响所引起的可疑ADR。④停药或减少用药剂量后，可疑ADR是否减轻或消失。⑤再次接触可疑药物后是否再次出现同样的ADR（ADR再出现可以肯定因果关系）。

从患者病历中提取患者的基本信息，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、住院天数等。疾病信息主要包括入院诊断、基础疾病、食物/药物过敏史、入院时肝功能、肾功能、心电图、胸部X射线等情况，以及ADR发生情况（发生时间、主要临床表现等）及其关联性评价、治疗经过、使用药物、转归时间及康复情况等相关信息。综合上述数据，进行ADR评价。

1.2.2 数据分析

根据收集的患者数据，计算中药熏洗剂致ADR的发生率，及其临床特征进行描述性统计分析。按照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版［5］分析中药熏洗剂致ADR的严重程度：①1级：无症状或症状轻微，仅为临床或实验室检查所见，无需治疗。②2级：有症状，需要较少的临床干预。③3级：有严重的或具有重要临床意义的异常，导致住院或延长住院时间或致残，但不危及生命。④4级：危及生命，需要紧急治疗。⑤5级：死亡。

2 结果

2.1 ADR患者的症状及治疗情况

2894例患者中共75例［排除皮肤ADR可能为原发病或合并症（如湿疹、带状疱疹、汗疱疹等）或合并用药（如外用非甾体抗炎药、外用抗生素、外用膏药及凝胶）］发生ADR，其中男性10例，女性65例。ADR主要为单纯皮疹（31例）、皮疹合并皮肤瘙痒（39例）及皮肤破溃（5例），未监测到发生消化系统、泌尿系统及心血管系统相关ADR。75例患者中共25例患者既往有过敏史，占比达33.33%。潜伏期为开始应用中药熏洗剂至出现ADR的时间，最短为用药后6h，最长为用药第4天，中位时间为2.3天。皮肤ADR症状缓解时间为2～6天。参照美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准5.0版［5］评价严重程度为1级者21例，2级者54例，未发生3级以上严重ADR，无死亡病例（表1）。

表1 发生ADR患者的症状及治疗情况

2.2 发生ADR后患者的临床用药及转归情况

发生ADR症状后，75例患者均停用中药熏洗剂。其中5例患者给予碘伏（山东利尔康医疗科技股份有限公司）局部消毒，并喷洒康复新液［内蒙古京新药业有限公司，国药准字Z15020805，规格：每1ml含美洲大蠊乙醇提取物（含总氨基酸以丙氨酸计）1mg］对症处理以缓解ADR症状；35例患者使用复方醋酸地塞米松乳膏（广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂，国药准字H44024374，规格：复方）外用涂抹后症状缓解；4例患者因皮肤瘙痒较为严重，在使用复方醋酸地塞米松乳膏后症状缓解不明显，故配合使用氯雷他定片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20070030，规格10mg）抗过敏治疗后症状缓解。其余患者在停药进行局部清洗后ADR症状自行缓解。

患者入院及治疗后复查谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、肌酐、内生肌酐清除率均正常，治疗过程中监测未发现异常，血常规均正常，未出现因中药熏洗剂死亡及投诉病例。所有患者ADR症状均在停药或对症处理后1～7天缓解，中位缓解时间为3.3天。

2.3 ADR相关疾病及联合用药情况

发生ADR的75例患者中入院第一诊断：腰椎间盘突出症并椎管狭窄症者32例（42.67%），膝关节骨关节炎并滑膜炎者23例（30.67%），混合型颈椎病者15例（20.00%），骨质疏松并椎体压缩性骨折者5例（6.67%）。合并冠状动脉粥样硬化性心脏病者13例（17.33%），合并糖尿病者11例（14.67%），合并高血压者27例（36.00%）；血沉增快者65例，沉降率均值为（43.33±8.41）mm/h；患者超敏C反应蛋白均正常。合并使用阿司匹林肠溶片者6例（8.00%）；合并使用阿托伐他汀钙片者20例（26.67%）；合并使用硫酸氢氯吡格雷片者7例（9.33%）；合并使用阿卡波糖及盐酸二甲双胍片者11例（14.67%）；合并使用门冬胰岛素30注射液者6例（8.00%）。上述药物患者均在入院前长期规律使用，入院前及住院期间使用上述药物未出现ADR。

2.4 ADR因果关系判定

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》培训教材［4］中不良反应/事件因果关系分析方法的5项原则评估，该中药熏洗剂与出现ADR的因果关系判定均为很可能。

3 讨论

3.1 中药熏洗剂致ADR的关联性评价

中药熏洗剂在临床中应用较广泛，使用量较大，可通过皮肤熏蒸、外敷、浸泡、封包等直达病灶，具有操作简便、起效快、患者易于接受等优势［6］。通过检索国内外数据库可以发现，关于中药熏洗剂致ADR的临床报道较少，但并不代表外用中药安全无不良反应或不会造成严重ADR。通过皮肤吸收后，外用中药与口服中药同样可引发ADR，甚至是严重ADR，应引起重视。目前，很多有毒中药的外用功效及配伍禁忌尚不明确，如《中国药典》（2020版）［7］中，记载有42种有毒中药均未明确其适宜的外用剂量。

参照国家药品监督管理局《关于发布个例药品不良反应收集和报告指导原则的通告》（国家药监局2018年第131号）［8］进行关联性评价。75例患者中，患有高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病及糖尿病的患者在使用中药熏洗剂治疗前规律使用调血脂、稳定斑块、抗血小板及控制血糖的药物进行治疗，均未出现ADR，但在使用中药熏洗剂后患者出现皮肤瘙痒、单纯皮疹等ADR。ADR症状严重程度为1级或2级的31例单纯皮疹患者在停用中药熏洗剂康复后再次使用，再次出现了皮疹症状，提示中药熏洗剂与患者发生单纯皮疹ADR密切相关。

3.2 中药熏洗剂致ADR的原因分析

本研究报道的皮肤ADR属于接触性皮炎范畴，是由于外源性刺激物或者抗原暴露所引起的炎症性皮肤病［9］，发生机制可能与炎症因子［如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）释放有关。一种药物激发变态反应的能力由多种因素所决定，包括药物的分子特性、药物代谢的个体差异、遗传背景及接受药物时的个体状况等。中药成分中的大分子物质是导致发生接触性皮炎等ADR的常见原因。本研究所用的中药熏洗剂由羌活、制川乌、制草乌、防风、苍术、续断、千年健、红花、徐长卿、伸筋草、海桐皮、细辛、乳香、地龙等多味中药组成，其中包含虫类药物地龙、树脂类中药乳香。草乌、川乌均为毒性药物，上述药物在煎煮后成分更加复杂，存在发生交叉反应的可能性。研究显示［10］，配伍、炮制方法及煎煮时间是乌头类药物发生ADR的影响因素。用药应当辨证论治、药证相符，遵从乌头的炮制规律。乳香为乳香树的油胶树脂，含有五环三萜、四环三萜、大环二萜、阿拉伯糖以及挥发油等成分［11］。研究发现乳香引起ADR与既往过敏史及用药剂量有密切关系［12］，提示过敏史是乳香发生ADR的危险因素。地龙中含有砷［13］，这也可能是中药熏洗剂引起ADR的原因。上述多种药物配伍使用成分复杂，在煎煮情况下，不排除成分之间发生化学反应，多种药物混合使用可能会增加皮肤ADR的发生率。此外，T细胞介导的迟发超敏反应也是发生接触性皮炎的主要机制。药物诱发接触性皮炎的机制研究发现［14］，在皮疹中可发现CD3+和CD4+T细胞，提示经典的T细胞介导的迟发超敏反应参与其发病，同时可能涉及CD4+Th1细胞、巨噬细胞的ⅠVa型反应，也有细胞毒性CD4+和CD8+T细胞参与的ⅠVc型反应。

3.3 中药熏洗剂致ADR的风险分析

本研究中，中药熏洗剂导致的ADR存在明显性别差异，女性患者ADR发生率高于男性，可能与该院选择中药熏洗剂治疗的女性患者就诊人数多于男性有关。相关研究显示［15-16］，细胞色素P450、CYP3A4及CYP1A2的性别差异造成了不同药物在不同性别之间存在药动学和药效学差异。此外，也有研究证实［17］，性别与发生过敏反应存在差异性，可能与女性皮下脂肪较厚有关。外用药物可通过脂肪吸收，女性患者使用中药熏洗剂后药物吸收多，其血浆药物浓度增加，这也可能是女性患者ADR发生率高于男性的原因。既往中药ADR研究结果提示［18］，女性、中老年人群是发生中药不良反应/事件的高危群体。

本研究发现，该中药熏洗剂ADR的发生率为2.59%，既往存在食物、药物过敏史患者占比达33.33%，提示既往存在食物及药物过敏史是使用中药熏洗剂后发生皮肤ADR的危险因素，这与易艳等［19］研究发现药物过敏史是患者发生药疹等皮肤ADR的危险因素相符。此外，相关研究也发现［20］，既往存在食物、药物过敏史是患者发生ADR的独立危险因素。

3.4 ADR的干预措施

针对患者病情，分别给予停药观察、对症止痒等治疗。75例患者均停用中药熏洗剂。5例患者因局部皮肤破溃，给予碘伏局部消毒，并喷洒康复新液促进皮损修复；35例患者因皮疹伴有皮肤瘙痒，给予复方醋酸地塞米松乳膏抗炎以抑制免疫反应；4例患者因皮肤瘙痒较为严重，在使用复方醋酸地塞米松乳膏后症状缓解不明显，故联合使用氯雷他定片进行抗过敏治疗。本研究中，发生ADR的75例患者均未监测到肝肾功能损害和异常，提示该中药熏洗剂透皮吸收量少，经肝肾代谢少，且通过熏蒸疗法给药途径对患者的肝肾功能影响较小，具有一定的安全性。然而，局部熏蒸部位易出现过敏反应、烫伤、皮疹等ADR。因此，在使用中药熏洗剂时，应注意熏蒸温度、患者过敏史，并及时和医生反馈治疗效果及不适情况。在监测到可能出现ADR时，可提前介入处理。

医生应详细询问患者病情，筛选、排查发生过敏反应的潜在危险因素，提前做好医患沟通，及时调整治疗方案。告知患者存在过敏反应、ADR等不良事件的可能性，以减轻患者痛苦、确保医疗安全及减少医源性伤害。此外，对于女性患者和中老年患者，应明确告知熏蒸药物可能会造成的ADR和不良后果，尊重患者的知情权和选择权，必要时减少或避免使用。

4 小结

本研究中的中药熏洗剂为名中医经验方，其在治疗颈肩腰腿痛、非开放性骨折、闭合性软组织挫伤、肌肉劳损等疾病方面疗效显著。中药熏洗剂在国内中医院较为常见，因其能直达病灶，患者易于接受，故使用人数较多。然而，局部熏蒸部位易出现过敏反应、烫伤、皮疹等ADR。当患者出现皮疹、皮肤瘙痒等症状时，可使用抗炎、抑制免疫反应等治疗，缓解患者症状；出现皮肤破溃时，应清洁患者皮肤，保持干燥，预防感染，必要时可使用促进皮肤愈合的药物，如康复新液等。中医药在治疗诸多疾病方面疗效显著，但关于高质量的中药安全性评价的相关数据较为缺乏，因此开展中药安全性评价至关重要［20］。但由于研究手段、研究水平的限制，部分中成药、院内制剂、经验方剂的具体功效、作用机制、药理学、毒理学尚未阐明，这为发生潜在的ADR埋下了隐患，临床应积极寻找发生ADR的原因、优化配伍、改良剂型，加强对该类制剂的基础研究、监测和监管，以期为患者提供安全、有效的医疗服务。