血清NLR、CEA、AFP、CA125对胃癌腹膜转移的评估价值

尚品杰 夏永欣 刘晓政

血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)[1]是一种广谱肿瘤标志物,已被证实与癌细胞增殖密切相关。甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是胎儿早期合成的一种糖蛋白,出生后受到抑制,当组织发生恶性病变时重新开始合成,在患者血清中高表达;糖类抗原125(carbohydrate antigen-125,CA125)[2]是正常组织中体腔上皮细胞内的糖蛋白,可发挥抵御、抗感染的作用,当组织癌变或复发转移时诱发CA125的升高;有研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophile to lymphocyteratio,NLR)的高表达也与胃癌有密切关系[3],它是由于机体的抗肿瘤反应引起的炎性反应,肿瘤细胞的进展、转移会导致其水平升高。胃癌的发生、发展、转移是由于多种因素共同发挥作用的一个复杂过程。故本研究对85例胃癌患者腹膜转移的情况进行调查,并分析血清NLR、CEA、AFP、CA125对腹膜转移的评估价值,以期为胃癌患者预测腹膜转移提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2019年2月至2022年2月本院肿瘤科收治的胃癌且发生腹膜转移的患者35例纳入转移组,同期未发生转移者50例纳入未转移组。入组标准:年龄>18岁;符合《病理诊断参考国际抗癌联盟(UICC)/美国癌症联合委员会(AJCC)2010年第七版胃癌TNM分期》[7]诊断标准,且患者术前经病理检查确诊胃恶性肿瘤[8]。腹膜转移诊断标准:存在腹膜种植、恶性腹腔积液、腹腔转移性占位;所有患者均知情同意,已签署研究同意书。排除标准:合并严重高血压、糖尿病等基础疾病;合并严重感染;合并其他部位肿瘤者;合并血液系统疾病者;资料不全者。2组患者均采用胃大部切除术,且临床资料对比无差异(P>0.05),具有可比性,见表1。研究经医院伦理委员会审核通过。

表1 2组患者临床资料对比

1.2 方法

1.2.1 血液标本的采集 入院次日分别抽取2组患者的清晨空腹静脉血约3 ml,采用离心机以1500 rpm/min的速度离心15 min,分离血清低温保存待测。

1.2.2 血清NLR的测量 采用XE-5000血液细胞分析仪和希森美康进样器(日本Sysmex)测量中性粒细胞、淋巴细胞计数。计算NLR,NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。

1.2.3 血清肿瘤标志物CEA、AFP、CA125的测量 采用放射免疫分析法,通过KZ4GC-1200放射免疫分析仪(南京威美特科学仪器有限公司)测量CEA、AFP、CA125水平,均采用上海科艾博生物公司提供的相应的试剂盒,严格按照试剂盒标准执行。

1.2.4 随访 术后1个月门诊随访,之后每6个月门诊随访1次,随访1年,统计所有患者生存预后。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 胃癌腹膜转移组与未转移组血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比较

转移组的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于未转移组(P<0.05),见表2。

表2 胃癌腹膜转移组与未转移组患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比较

2.2 胃癌腹膜转移组不同预后患者血清NLR、CEA、AFP、CA125水平比较

随访结束后,无失访病例,其中死亡5例,生存30例。死亡组血清NLR、CEA、AFP、CA125水平均高于生存组(P<0.05),见表3。

表3 腹膜转移死亡组、生存组的血清NLR、CEA、AFP、CA125水平对比

2.3 血清NLR、CEA、AFP、CA125预测胃癌腹膜转移患者预后的ROC曲线

NLR、CEA、AFP、CA125中CA125预测胃癌腹膜转移患者不良预后效能最高,其约登指数最大时对应cut-off为47.07 U/ml,曲线下面积(AUC)为0.920,预测不良预后的敏感度、特异性分别为80.00%、93.33%,见表4与图1。

图1 血清NLR、CEA、AFP、CA125预测胃癌腹膜转移预后的ROC曲线

表4 血清NLR、CEA、AFP、CA125预测胃癌腹膜转移患者预后的ROC曲线

3 讨论

胃癌是世界范围内的常见癌症,发病率仅次于肺癌,约1/2的患者确诊时已处于中晚期[9]。2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布数据显示中国的新发病例约占43.9%,死亡率约占48.5%[10]。腹膜转移是胃癌最常见的远处转移方式,占胃癌转移的1/2以上,病死率极高[11],故尽早发现胃癌腹膜转移对指导临床治疗、改善患者预后至关重要。临床上常规使用CT、MRI等影像学检查诊断胃癌腹膜转移,但对于转移早期的小腹膜转移瘤以及位置复杂的腹膜病变存在很大的局限。肿瘤标志物是恶性肿瘤细胞在代谢时产生的特异性抗原,在肿瘤患者的血液中存在高水平的表达,与病情进展及患者预后密切相关,已成为近年来胃癌预测的重点研究方向,常见的肿瘤标志物有CEA、AFP、CA125,在胃癌患者机体内CEA、AFP、CA125存在异常高表达,其中CEA异常高表达可促进肿瘤细胞的增殖;肿瘤细胞的异常增生会导致AFP重新开始合成;CA125可抵抗肿瘤进展导致的感染,其水平的升高提示肿瘤的进展。另外,有证据表明,肿瘤的进展和不良预后与肿瘤导致的全身炎症密切相关,其中,NLR最为常见[12]。

本研究显示,转移组NLR高于未转移组,且NLR预测胃癌腹膜转移患者预后效能较高,说明NLR与胃癌腹膜转移及不良预后密切相关。肿瘤会导致机体免疫功能失调,同时引起全身性炎症反应。机体的炎症反应可促进肿瘤的生长和转移,其中中性粒细胞、淋巴细胞在肿瘤微环境中发挥重要作用,可导致肿瘤的进展和转移,有研究表明NLR是胃癌术后淋巴结转移的独立预测因子,提示NLR可以反映胃癌的侵袭行为[13],可能与淋巴细胞下降导致免疫功能低下有关[14]。中性粒细胞数量升高会促进肿瘤进展,抑制淋巴细胞的抗肿瘤功能,进而减弱机体的抗肿瘤免疫反应,使肿瘤细胞诱导内皮细胞收缩能力增强,促进肿瘤细胞的增殖和转移,且胃癌患者机体中以中性粒细胞为基础的肿瘤炎症反应强于以淋巴细胞为基础的抗肿瘤免疫作用。

本研究显示,转移组CEA水平高于未转移组,说明CEA参与胃癌腹膜转移进程。有研究表明,有15.9%～57.6%的胃癌患者存在CEA升高的现象[15],有研究报道CEA的升高与胃癌肝转移密切相关[16],CEA升高的肿瘤患者机体的肿瘤浸润程度较CEA正常的患者更明显,更大范围地累及神经血管和淋巴结。CEA作为肿瘤细胞膜上的酸性糖蛋白,在恶性肿瘤中的高表达远高于良性肿瘤和正常组织细胞,研究表明,CEA在晚期胰腺癌中的阳性率可达90%左右,在胃癌等其他胃肠道肿瘤中的阳性率高达50%～70%[17],通常情况下,在影像学检查异常3个月前即可检测到CEA水平的升高,与本研究结果相符。CEA起源于胚胎内胚层上皮,受致癌基因控制,常在出生后即从血清中消失,但肿瘤的进展、转移会导致CEA的升高,故转移组患者的CEA水平异常升高。

本研究中,转移组AFP水平高于未转移组,说明AFP可能参与胃癌发病及腹膜转移进程。AFP是一种特异性肿瘤标志物,早期研究发现其广泛存在于肝癌和卵巢囊肿的患者体内,常用作原发性肝癌的诊断[18]。近年来发现,在胃癌等胃肠道肿瘤中也存在高表达,AFP的升高与胃癌患者的预后有较大关系,由于AFP是原发性肝癌肿瘤标志物,而胃与肝同源,存在共同基因表型,当胃癌进展、转移时,在肿瘤细胞增殖的过程中大量产生AFP,导致转移组AFP明显高于未转移组。

本研究中,转移组CA125水平高于未转移组,说明CA125参与胃癌腹膜转移进程。CA125是一种不均一的粘蛋白样糖蛋白,起源于胚胎发育时期,普遍分布于间皮细胞组织,包括胸膜、腹膜等,当间皮细胞发生肿瘤时,肿瘤细胞异常增殖过程中CA125水平明显上调,尤其是卵巢癌中的比例,早年常用作乳腺癌、卵巢癌的筛查,近年来才用作胃癌的筛查,尤其是在胃癌腹膜转移患者中存在高表达,且预后较差。本研究中,NLR、CEA、AFP、CA125中CA125预测胃癌腹膜转移患者不良预后效能最高,可能是因为胃癌癌细胞增殖、转移过程中,机体的炎性反应加重,导致机体免疫功能低下,肿瘤细胞加速增殖,进而导致癌细胞扩散、恶化,引发具备抗肿瘤效应的CA125的高表达,故CA125可作为评估胃癌腹膜转移及不良预后的关键指标。

综合所述,胃癌腹膜转移的患者血清NLR、CEA、AFP、CA125均明显异常上调,且与患者生存预后有关,通过监测上述因子可评估胃癌腹膜转移及预后。但由于样本量有限,研究结果存在一定的局限性,同时本文对上述四者的联合预测价值尚未阐明,还有待后续扩大样本数量论证研究结论。