冠心宁片对冠状动脉慢血流的干预及对氧化应激因子的影响

陈华山，刘祖秋，熊海刚，俞飞虎，陈侃

冠状动脉慢血流（coronary slow flow phenomenon，CSFP）由Tambe于1972 年第一次提出，是指患者因胸痛等心肌缺血症状行冠脉造影（coronary angiography，CAG）后，心外膜冠状动脉未发现器质性病变，而远端发生血流灌注延迟的现象[1-2]。冠脉微血管对冠脉的血流量有调节作用，并直接影响心脏再灌注量[1，3]。但目前对CSFP 的发生原因还没有特别清楚，可能与冠状动脉内皮功能差及微循环障碍有关。CSFP与体内氧化应激指标超氧歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）关系密切。本研究探讨冠心宁片在CSFP 中的药物效应及对炎性因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年8 月至2021 年7 月在联勤保障部队第九〇六医院心内科住院的冠心病心绞痛行选择性冠状动脉造影诊断为CSFP 患者60例，按治疗方式分为对照组（常规西药）和研究组（常规西药+冠心宁片）。研究组30 例，其中男14 例，女16 例；年龄49 ～65 岁，平均（57.5±6.5）岁；合并高血压病10 例，糖尿病6 例，高脂血症9 例。对照组30 例，其中男16 例，女14 例；年龄50 ～67 岁，平均（58.8±6.2）岁；合并高血压病9 例，糖尿病7 例，高脂血症10 例。两组上述资料差异均无统计学意义（均P ＞0.05），具有可比性。所有患者均签知情同意书。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九〇六医院医学伦理委员会审批通过。

纳入标准：（1）符合世界卫生组织关于CSFP 的诊断标准[4]：（2）冠状动脉造影检查未发现冠脉狭窄实质性疾病；（3）校准后的TIMI帧数法结果≥27 帧。排除标准：（1）患有肝功能衰竭、肾功能衰竭、恶性肿瘤患者，中重度感染、心力衰竭者；（2）精神疾病患者；（3）先心病或曾经做过心脏介入手术者：（4）对碘克沙醇药物产生过敏者。通过矫正TIMI 血流分级方法，评价冠状动脉血流速度。

1.2 给药方案 两组均常规服用氯吡格雷片（深圳信立泰药业股份有限公司，75 mg/片）75 mg/次，每晚口服；瑞舒伐他汀钙片（山东省鲁南制药公司，5 mg/片）5 mg/次，每晚口服。研究组在此基础上加冠心宁片（正大青春宝有限公司，380 mg/片）口服，起始量1.52 g/次，3 次/d。两组患者均治疗10 周。

1.3 观察指标（1）疗效：显效，10 周内心绞痛的症状已基本消退，心绞痛发病频率和时间降低了超过80%；有效，10 周内心绞痛的症状明确缓解，心绞痛发作频率和时间降低了30%～80%；无效，未能达到预定的效果标准。总有效率=显效率+有效率。（2）氧化应激因子（SOD、NO、MDA）：在治疗开始、过程中和结束后，每周抽出2 ml 的空腹静脉血液，加入10%的乙二胺四乙酸以及抑肤酶作为抗凝治疗，3 000 r/min 离心10 min 提取血浆，储存在－20℃以备测试使用。利用酶反应检测SOD 的活性，按照NO 含量测量试剂盒的使用指南检测NO，采用免疫比浊法测定MDA。（3）冠状动脉血流速度：患者分别在治疗前后行冠状动脉造影术检查。以校正的TIMI 血流帧数（corrected TIMI frame count，CTFC）计数反映冠脉血流速度，CTFC与冠脉血流速度是负相关。观察冠状动脉血管包括前降支（left anteriordescending，LAD）、回旋支（left circumflex branch，LCX）及右冠支（right coronary artery，RCA）。

1.4 统计方法 运用SPSS 19.0 统计软件进行数据的整理和分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验；计数资料以百分比表示，采用2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 研究组总有效率为93.3%，明显优于对照组的66.7%，差异有统计学意义（2=7.797，P ＜0.05），见表1。

表1 两组冠心病患者临床疗效比较 例

2.2 两组血清SOD、NO、MDA 比较 治疗10 周后，两组MDA均较治疗前下降（均P＜0.05），SOD、NO 均较治疗前升高（P ＜0.05）；研究组MDA 低于对照组，SOD、NO高于对照组（均P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后血清SOD、NO、MDA 比较

2.3 两组CTFC 比较 对照组治疗前后冠脉CTFC差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；研究组中治疗后LAD、LCX、RCA血流帧数及平均值较治疗前明显下降（均P ＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血流帧数比较

3 讨论

冠心宁片由丹参与川芎按照一定比率混合并特殊加工制作而成的新药，具有活血化瘀，通脉养心功效。川芎是来自香料家族的一种名为“川芎”的草本植株的干枯部分，去激活体内的气血流通，对血小板聚集有明显的抑制作用[5-6]。丹参则是来自于豆科属名叫“鼠尾草”的一组灌木状或藤蔓式生长模式下的生物体的某些部位被晒成半成品后得到的产物。丹参的乾根和根茎富含丹酚酸A 和丹酚酸B 两种水溶性酚酸化合物，具有显著的抗氧化、抗炎症、保护血管内皮细胞等药理作用[7]。冠心宁片明确具有保护血管内皮细胞的功效，抗血小板聚集的功能。此外，冠心宁片可以显著提高血清NO 水平，明显扩张冠脉血流量，改善血液黏稠度及轻微溶栓作用[8]。

当出现冠脉微循环障碍时，心肌细胞会因为缺血、缺氧而受到损害。在整个过程中，抗氧化保护机制的效能减弱，进而引发体内氧化与抗氧化平衡被打破，使得自由基在组织的数量增加。如果一旦再灌注恢复供血，大量的氧自由基就会迅速积累并开始攻击细胞膜上的脂质，这会导致膜上脂质过度氧化；同时也会阻碍线粒体的正常运作，使其产生的能量（如三磷酸腺苷）减少；此外还会导致DNA 断裂，对核糖核酸造成伤害；最后可能导致心肌收缩能力下降，心肌肥厚，甚至细胞调亡，由此产生的心肌细胞急性或者慢性损伤[9]。冠心宁片能清除有害氧自由基，恢复线粒体功能，维持心肌细胞正常工作状态，对于治疗冠脉微循环障碍和改善CSFP 有重要临床意义。

已有临床实验证实，大量的脂质体过氧化物及分解产物MDA，能破坏血管壁而引起冠脉微血管循环障碍。而机体内的SOD 细胞可以消除过氧自由基及降解产物，对细胞生物膜有很好保护功能。一般的生理条件下，NO 参加了心脑血管基础张力调控，并有舒张血管平滑肌和抗血小板治疗的细胞黏附与集聚的功能。冠心宁片可以减少MDA，并增加血清SOD，揭示其具有抗氧化抗自由基，并维持毛细血管内皮功能，是治疗冠心病慢血流机制之一。

本研究结果显示，研究组治疗10 周后心绞痛症状明显改善，总有效率高于对照组（＜0.05）；研究组治疗后血流帧数均明显下降（均＜0.05），提示冠脉血流较治疗前改善。两组治疗后SOD、NO 水平均较治疗前升高，MDA 水平较治疗前降低，研究组SOD、NO 高于对照组，MDA 低于对照组（均＜0.05）。这提示冠心宁片在改善CSFP 患者的临床症状，减轻此类患者的氧化应激反应，保护冠状动脉血管内皮功能方面疗效显著。其具体疗效不仅与其加快冠脉微循环血流，提升心肌供氧供血，下调炎性反应有关，亦与其抗氧化应激及保护心肌内皮细胞功能紧密相关[10]。

综上所述，冠心宁片可以改善冠心病冠脉慢血流现象，提高冠状动脉血流量，并改变慢血流状况，合理调节患者血清中SOD、NO、MDA 的水平，从而改善临床冠心病心绞痛效果。但因本研究样本量较少，有待更多临床实验结果的证明。

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