泼尼松联合环磷酰胺治疗肾病综合征的效果及安全性分析

孙 莹

（蒙阴县人民医院肾内科，山东 临沂 276299）

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以高脂血症、大量蛋白尿、水肿、低蛋白血症等为主要特征的临床症候群，该病起病隐匿，易损害肾功能，诱发心血管系统疾病、感染等，甚至可进展为终末期肾病，因此如何治疗NS是一个不可忽视的问题[1-3]。目前，临床针对NS患者以免疫调节为主，其中泼尼松等糖皮质激素是治疗NS的主要药物，该类药物可抑制免疫及炎症反应，但长期用药易出现库欣综合症、消化道症状、感染等并发症[4]。相关报道指出，环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）具有较强的免疫抑制效果，与泼尼松联合使用可发挥协同增效的作用，有效保护NS患者的肾功能[5]。但此类报道较少，故本研究旨在探究泼尼松联合CTX治疗NS患者的效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年10月至2022年10月蒙阴县人民医院收治的86例NS患者为研究对象，以随机数字表法分对照组（43例）和观察组（43例）。对照组患者中男性25例，女性18例；年龄22～68岁，平均年龄（45.3±5.6）岁；病程1～9个月，平均病程（5.0±1.1）月；体质量45～83 kg，平均体质量（63.9±2.9）kg。观察组患者中男性23例，女性20例；年龄24～70岁，平均年龄（45.8±6.1）岁；病程1～8个月，平均病程（4.6±1.0）月；体质量44～81 kg，平均体质量（63.6±2.5）kg。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。本研究经蒙阴县人民医院医学伦理委员会审批通过，患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书。纳入标准：①符合《内科学（第8版）》[6]中NS的诊断标准；②经肾功能、尿常规、肾脏超声等确诊为原发性NS；③临床资料完整。排除标准：①有免疫缺陷、免疫抑制药物治疗史者；②受试药物过敏史或过敏体质者；③哺乳、妊娠期妇女；④正在参与其他临床试验者；⑤重要脏器功能障碍者；⑥意识、沟通、精神、视听障碍者；⑦严重感染者；⑧合并恶性肿瘤者。

1.2 治疗方法两组患者入院后均接受利尿消肿、降压调脂、抗凝、限制水和钠摄入量、纠正水电解质平衡等干预。对照组患者接受泼尼松治疗，口服醋酸泼尼松片（天津信谊津津药业有限公司，国药准字H31020675，规格：5 mg×100片），早餐后服用，1.0 mg/（kg·d）、1次/d。每天最大使用量为60 mg，服药12周后调节剂量为15 mg/d。观察组患者接受泼尼松联合CTX治疗，泼尼松用法用量同对照组，静脉注射环磷酰胺注射液（德国Baxter Oncology GmbH，国药准字HJ20160467，规格：0.2 g×1瓶），1次/月、0.8 g/次。两组患者均治疗6个月后评估治疗效果。

1.3 观察指标①临床疗效。参照《临床诊疗指南:肾脏病学分册》[7]评估，包括完全缓解[临床症状消失，肾功能恢复正常，24 h尿蛋白定量(24 h UP）＜0.1 g]、显著缓解（临床症状显著改善或消失，肾功能显著好转或恢复正常，0.1 g≤24 h UP ＜0.2 g）、部分缓解（临床症状有所改善，肾功能有所好转，0.2 g≤24 h UP ＜3.0 g）、无效（临床症状加重或无改善，肾功能恶化或无好转，24 h UP≥3.0 g）。治疗总有效率=[（部分缓解+显著缓解+完全缓解）例数/总例数]×100%。②肾功能指标水平。采集40 mL患者空腹晨尿，置于2～8℃保存24 h，使用免疫比浊法（试剂盒：上海信帆生物科技有限公司）检测24 h UP。取患者空腹3 mL静脉血以转速3 000 r/min，离心10 min，置于-20 ℃待检。以全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司，型号：AU680）检测患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）。③炎症因子水平。取患者3 mL空腹静脉血以转速3 000 r/min，离心10 min，使用酶联免疫吸附法（试剂盒：北京博迈斯科技有限公司）检测患者超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。④不良反应发生情况。详细记录用药期间患者不良反应类型、出现及持续时间、严重程度、处理方法等，不良反应包括白细胞减少、血糖升高、胃肠道不适等。不良反应总发生率=各不良反应发生例数之和/总例数×100%。

1.4 统计学分析采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料以(±s)表示，采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效对比观察组患者治疗总有效率（93.02%）高于对照组（74.42%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效对比[例(%)]

2.2 两组患者肾功能指标水平对比治疗前，两组患者24 h UP、BUN、Scr水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗6个月后，两组患者24 h UP、BUN、Scr水平均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肾功能指标水平对比（±s）

表2 两组患者肾功能指标水平对比（±s）

注：与治疗前比较，#P＜0.05。24 h UP：24 h尿蛋白定量；BUN：血尿素氮；Scr：血肌酐。

组别例数24 h UP（g）BUN（mmol/L）Scr（μmol/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组434.96±0.810.89±0.12#8.57±1.226.37±0.74#106.16±9.7370.34±5.51#对照组435.01±0.781.32±0.21#8.49±1.307.22±0.89# 105.85±10.9983.79±6.10#t值0.29211.6580.2944.8160.13810.729 P值0.771＜0.0010.769＜0.0010.890＜0.001

2.3 两组患者炎症因子水平对比治疗前，两组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗6个月后，两组患者hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者炎症因子水平对比（±s）

表3 两组患者炎症因子水平对比（±s）

注：与治疗前比较：#P＜0.05。hs-CRP：超敏C反应蛋白；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。

组别例数hs-CRP（mg/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组439.17±1.465.21±1.28#150.79±10.51116.86±8.97#115.25±8.2882.73±7.25#对照组439.45±1.566.14±1.40#150.84±11.62129.21±9.70#114.82±7.6995.26±8.81#t值0.8593.2150.0216.1290.2497.201 P值0.3930.0020.983＜0.0010.804＜0.001

2.4 两组患者不良反应发生情况对比观察组患者不良反应总发生率为13.95%高于对照组的9.30%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况对比[例(%)]

3 讨论

NS是常见的肾脏疾病，目前尚未完全阐明其发病机制，但多认为其与B细胞功能紊乱、遗传等多方面因素有关。其起病隐匿，易延误治疗时机，并可能进展为终末期肾脏病，威胁患者生命安全[8]。现阶段临床针对NS患者重在进行对症支持治疗，如卧床休息增加肾血流量、保持低盐及低碱饮食、结合肾功能调节蛋白质摄入量、水肿明显者配合利尿剂治疗、严格控制血压、以阿司匹林及肝素等抗凝药物预防血栓形成等。在此基础上常用糖皮质激素抑制急性炎症渗出，阻止纤维蛋白沉着，减弱成纤维细胞活性，但大量、长期用药易引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱，诱发感染等不良反应，出现神疲乏力、腰酸腰痛、浮肿等不适症状，尚需完善治疗方案。CTX是烷化剂类免疫抑制剂，具有抗炎、调节免疫功能等作用。

本研究结果显示，泼尼松联合CTX治疗对NS患者有较好效果，观察组患者治疗总有效率高于对照组，24 h UP、BUN、Scr水平低于对照组，这与刘敏等[9]学者的结果一致。分析其原因为，泼尼松是治疗NS常用的糖皮质激素药物，通过抑制巨噬细胞、白细胞在炎症部位聚集发挥抗炎作用，能抑制细胞介导的免疫反应，减少T淋巴细胞、单核细胞水平等，从而阻断细胞表面受体结合免疫球蛋白，缓解NS症状，但单用此药治疗周期长，易引起一系列不良反应，故需进行联合用药治疗[10]。 CTX为细胞周期非特异性药物，经肾脏内磷酸铵酶水解产生丙烯醛、磷胺氮介，从而强效杀灭肿瘤细胞，且环磷酰胺吸收快速，能迅速达到较高的血药浓度[11-12]，同时亦能选择性抑制B淋巴细胞功能、NK细胞功能。因此，采用泼尼松联合CTX方案时，前者可诱导肝药酶系统产生抑制作用，延长烷化作用；后者具有较强免疫抑制作用，二者联用可发挥协同增效作用，抑制特异性免疫应答对肾脏的损伤，有效保护肾功能。hs-CRP、IL-6、TNF-α可评估炎症严重程度，IL-6易造成系膜细胞增殖，加重肾脏炎症反应。TNF-α可以分泌自肾固有细胞（如系膜细胞、近曲小管上皮细胞）、肾脏局部炎症细胞，参与肾脏病理损伤[13]。本研究结果显示，泼尼松联合CTX可降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平。分析其原因为NS患者由于免疫功能异常，易激活多种炎症细胞因子并释放入血液，损伤肾小球。泼尼松可抑制白细胞等炎症细胞在炎症部位聚集，并可抑制其吞噬作用，减少溶酶体酶释放，减轻炎症反应，而CTX通过干扰细胞增殖，发挥抗炎作用[14]。因此，泼尼松联合CTX有助于阻止炎症反应发展。两组患者不良反应情况比较，差异无统计学意义，所以泼尼松联合CTX方案具有一定安全性。药物安全性是影响药物推广的重要指标[15]，但本次研究样本量偏小，今后将通过扩大样本量，深入探析泼尼松联合CTX治疗的安全性。

综上所述，泼尼松联合CTX能够有效治疗NS患者，并可降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，减轻肾损伤，加之安全性高，具有应用价值。