丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症的Meta分析※

秦立伟,廖琳

(1.山东中医药大学,山东 济南 250014;2.山东第一医科大学第一附属医院,山东 济南 250014)

甲状腺功能亢进症简称“甲亢”,是指甲状腺腺体自身产生过量甲状腺激素引起的甲状腺毒症。我国流行病学调查显示,甲亢总发病率为3%,男性为1.6%,女性为4.1%[1]。弥漫性甲状腺肿(Graves病)是甲亢常见类型,约占甲亢所有类型的80%[2]。临床治疗本病多首选抗甲状腺药物(ATD),口服抗甲状腺药物有两类,较为常用的是甲巯咪唑,但该药有临床不良反应较多、复发率较高等缺点,且不良反应呈剂量依赖性[3]。因此,如何降低ATD的不良反应发生率,提高甲亢缓解率,减少ATD药物用量,是中西医结合治疗甲亢的重要方向。

甲亢归属中医“瘿病”中的“气瘿”范畴。瘿病主要因情志内伤、饮食及水土失宜、体质因素等引起,肝郁则气滞,脾伤则气结,气滞则津停,脾虚则酿生痰湿,痰气交阻,血行不畅,则气、血、痰壅结而成瘿病[4]。肝火旺盛证是甲亢的常见证型,古代医家治疗瘿病多应用消瘿散结药、清热泻火药、疏肝理气药[5]。其中清肝泻火法是甲亢治疗的主要方法,且得到了良好的效果反馈。丹栀逍遥散为清肝泻火法的经典代表方剂,可降低甲亢患者血清降钙素、骨钙素、总甲状腺素、游离三碘甲腺原氨酸、总三碘甲腺原氨酸,临床常用于辅助治疗甲亢,疗效显著,但缺乏大样本数据支持[6]。本研究采用循证医学方法系统评价丹栀逍遥散辅助治疗甲亢的临床效果,为丹栀逍遥散辅助治疗甲亢疗效的评估提供循证医学依据,为后续研究提供基础。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索数据库包括中国知网(https://www.cnki.net/)、万方数据知识服务平台(https://www.wanfangdata.com.cn/index.html)、维普网(http://www.cqvip.com/)、中国生物医学文献数据库(CBM,http://www.sinomed.ac.cn/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、The Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、EMBase(https://www.embase.com/#/login)、Cli-nicalTrials(https://www.clinicaltrials.gov/),Web of Science(https://videos.webofsciencegroup.com/),时间从建库至2022年10月12日,分别检索主题词与自由词(中英文)。中文检索词为“甲状腺功能亢进”“甲亢”“丹栀逍遥散”“加味逍遥散”“甲状腺机能亢进症”“甲状腺机能亢进”“甲状腺亢进”“甲状腺功能亢进症”“甲亢病”等。英文检索词为“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Hyperthyroid”“HT”“GD”“Danzhi Xiaoyao powder ”“Danzhi Xiaoyao San”等。两名评价员独立筛选研究,然后交叉核对,如有分歧,协商解决。如果无法统一意见,请另一位具有高级职称的调查人员最终决定。

1.2 文献纳入标准 ①研究类型。以中文或英文公开发表的丹栀逍遥散有效治疗甲亢的随机对照试验。②研究对象。依据国内外等相关标准确诊为甲亢[7-8],无年龄、性别、病程等限定。③干预措施。对照组:常规综合治疗(采用ATD治疗,未采用碘131、射频消融及手术治疗);试验组:对照组治疗方案配合丹栀逍遥散加减(剂型、加减药味、剂量及疗程不限)。④结局指标。有对应的观察指标。首要结局指标包括临床有效率[参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》制定[9]。有效:症状、体征好转,相关理化检查指标有所改善;无效:症状、体征、相关理化检查均无改善]、甲状腺肿大积分、甲状腺功能3项等,次要结局指标包括不良反应等。

1.3 文献排除标准 无法获取原文或数据;研究中患者合并其他影响甲状腺的疾病;重复发表的文献只纳入1篇。

1.4 文献数据提取 根据制定的纳入、排除标准筛选文献。记录文献数据包括:第一作者、发表时间、具体试验设计、样本量、(平均)年龄、性别、干预措施、试验周期、结局指标、不良反应、其他偏倚情况。

1.5 纳入研究质量评价 通过 Cochrane 风险偏倚评估工具,对文献质量进行评估。从关于随机分配序列的方式、分配者是否严格遵循随机数字分配、是否双盲、结局指标是否存在丢失、阳性结果是否选择性报道和偏倚风险其他因素7个条目进行严格评价。以“high risk(高偏倚风险)”“unclear risk(未知偏倚风险)”和“low risk(低偏倚风险)”对纳入的文献进行标识判定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类计数资料采用Risk Ratio(RR)作为效应量,连续型数据采用Mean Difference值(MD)进行分析,置信区间设为95%。异质性采用Q检验与I2检验判断,若P>0.10,I2<50%说明各研究间同质性较好,选用固定效应模型进行分析;反之,选用随机效应模型,并行敏感性分析。必要时进行亚组分析,确定临床及方法学是否存在异质性。P<0.05认为差异具有统计学意义。根据Cochrane系统评价手册,采用漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 共检索到文献169篇,剔除重复文献后剩余文献78篇,依次审阅文章题目、摘要、全文,最终选用可进行Meta分析的文献14篇。文献筛选的具体流程见图1。

图1 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症文献筛选具体流程

2.2 纳入研究的基本特征 14项研究[6,10-22]共1 062例患者,所有研究均对结局指标进行了报道,8项研究[10-13,15,19,20-21]对不良反应进行了报道。文献基本特征见表1。

表1 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献方法学质量评估 对纳入的14项研究进行质量评估,6项研究[6,11,15,18,20-21]说明了具体随机方法,评估为低风险;2项研究[10,17]提到没有施行分配隐藏,故评估为高风险;其余仅说明了随机分组,没有说明分配方法,因此评为不明确。所有临床试验未提及盲法,均为不确定。结局指标均为客观指标,定为低风险。所有研究的失访率均≤10%,无发表偏倚等情况,均评价为低风险。其他偏倚情况未知,定为不确定。具体评价结果见图2。

图2 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症纳入文献的偏移风险图

2.4 发表偏倚分析 以纳入研究的临床有效率作为检测发表偏倚的数据,绘制Begg’s漏斗图,如图3所示。漏斗图两侧并不对称,表明存在一定程度的发表偏倚。

图3 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症纳入文献发表偏倚漏斗图

2.5 临床有效率Meta分析 13项研究[6,10-19,21-22]比较了临床疗效,Meta分析结果如图4所示。根据异质性检验结果(I2=45%,P=0.04),可以认为各研究异质性较小,选用固定效应模型。Meta分析结果显示,与对照组比较,试验组临床有效率较高,差异有统计学意义[RR=1.25,95%CI(1.19,1.33),P<0.01],提示丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢临床疗效优于单用常规药物治疗。

图4 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症临床有效率的Meta分析森林图

2.6 FT3水平Meta分析 10项研究[6,11-13,16-21]比较了FT3水平,Meta分析结果如图5所示。异质性检验结果(I2=99%,P<0.01)表明各研究异质性较大,故选用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组FT3水平低于对照组[MD=-3.63,95%CI(-6.13,-1.12),P<0.01],提示丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢FT3水平低于单用常规药物治疗。

图5 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症血清游离三碘甲腺原氨酸的Meta分析森林图

2.7 FT4水平Meta分析 10项研究[6,11-13,16-21]比较了FT4水平,Meta分析结果如图6所示。异质性检验结果(I2=100%,P<0.001)表明各研究异质性较大,故选用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组FT4水平低于对照组[MD=-9.96,95%CI(-15.91,-4.02),P<0.01],提示丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢FT4水平低于单用常规药物治疗。

图6 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症血清游离甲状腺素的Meta分析森林图

2.8 TSH水平Meta分析 7项研究[6,11-12,17-20]比较了TSH水平,Meta分析结果如图7所示。异质性检验结果(I2=99%,P<0.01)表明各研究异质性较大,故选用随机效应模型。Meta分析结果显示,试验组TSH水平高于对照组[MD=0.42,95%CI(0.09,0.75),P=0.01],提示丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢TSH水平高于单用常规药物治疗。

图7 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症促甲状腺激素的Meta分析森林图

2.9 不良反应Meta分析 6项研究[11-12,15,19-21]报道了不良反应,Meta分析结果如图8所示。根据异质性检验结果(I2<50%)可以认为异质性较小,故选用固定效应模型。Meta分析结果显示,试验组白细胞减少、皮疹发生率低于对照组,差异有统计学意义[白细胞减少,RR=0.45,95%CI(0.21,0.96),P=0.04;皮疹,RR=0.24,95%CI(0.08,0.76),P=0.01]。两组患者肝功能异常比较,差异无统计学意义[RR=0.89,95%CI(0.35,2.25),P=0.80]。该结果提示丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢与单纯常规治疗比较未增加患者的不良反应。

图8 丹栀逍遥散辅助治疗甲状腺功能亢进症不良反应的Meta分析森林图

2.10 其他结果 田淋蓥等[20]比较了治疗前后促甲状腺激素受体抗体(TRAb,%)水平的变化,两组患者治疗前水平分别为(14.5±6.40)%、(12.8±6.50)%,治疗后分别为(3.1±1.80)%、(4.0±2.50)%,治疗前后组内比较及治疗后组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。所有研究均未提及与对照组相比,加用丹栀逍遥散是否能缩短甲状腺功能正常时间和减少ATD药物用量。

3 讨论

甲亢的临床表现包括代谢亢进综合征、甲状腺肿大、眼球突出、失眠、心率加快等一系列症状。甲亢对人体的影响是多方面的,如心脏、血液、神经、循环系统及眼睛、肠道和卵巢等重要器官[23]。甲亢的治疗主要包括ATD、甲状腺切除术和放射碘3种方法,ATD在甲亢治疗中占据主要地位,主要药物包括硫脲类和咪唑类两大类,主要作用机制是抑制甲状腺激素的合成,但这些药物不良反应相对较多,如肝损伤、过敏反应和白细胞减少等[24-25]。甲状腺切除术的适应证较窄,术后甲状腺功能减退症及手术本身可能存在的潜在风险相对大于其他治疗措施,故临床较少应用[26]。放射性131I与稳定性碘具有相同的生物学特性,可以选择性浓聚于甲状腺,131I在衰变时释放β射线可使甲状腺滤泡细胞变性、坏死,从而减少甲状腺激素的合成、分泌,因此碘治疗也可造成永久性甲状腺功能减退和唾液腺的急慢性损害[27]。综上,甲亢治疗常采用的3种方法各有利弊,如何发挥其优势、避免其短处是临床工作重点。

甲亢属中医“瘿病”“瘿气”范畴,气滞、痰凝、血瘀是本病的基本病理因素[28]。肝气郁滞是本病的关键病机,丹栀逍遥散符合甲亢的病机特点。张宁教授认为,甲亢主要由肝郁气滞所致,病机关键在于肝通调气机、疏泄功能异常,进而气滞痰凝,郁而化火,临床治疗时常以疏肝行气、清肝降火、和解少阳为法,常用柴胡疏肝散、丹栀逍遥散化裁治疗[29]。现代研究显示,茯苓可促进大鼠内分泌激素的生成,进而促进机体代谢[30];甘草皂苷可干预甲状腺癌及甲状腺激素信号通路、Fcepsilon RI信号通路等与免疫系统相关的多种信号通路[31];白芍总苷可降低自身免疫性甲状腺炎大鼠的TSH、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体水平,改善免疫失衡状态[32];丹皮酚能增强细胞免疫功能,有助于降低肝损伤[33];柴胡皂苷具有抗炎、护肝作用[34]。丹栀逍遥散常用于甲亢的辅助治疗,如谢春光教授运用丹栀逍遥散治疗甲亢肝郁化火证取得良好疗效[35],刘晓霞等[36]应用丹栀逍遥散联合微波消融治疗Graves病患者,临床疗效显著提高,心悸及易怒等甲亢症状和甲状腺激素水平有效改善。

本研究纳入的14项研究中,13项研究评估了丹栀逍遥散联合常规药物治疗甲亢的临床疗效,10项研究评估了FT3、FT4水平,7项研究评估了TSH水平,6项研究评估了不良反应,结果显示,与单用常规药物治疗相比,丹栀逍遥散辅助治疗能改善甲亢患者临床症状及甲状腺激素水平,且不良反应无明显增加。本研究结果存在一定的异质性,考虑异质性主要与甲亢的常规治疗方案不同有关;其次,临床治疗时会针对患者具体情况进行加减,丹栀逍遥散的药味、剂量会发生改变,也是异质性来源;甲亢是慢性疾病,疗程较长的患者临床效果相对更好,因此治疗周期不同也可能是异质性来源之一。

本研究还存在不足,纳入文献整体质量偏低,如部分研究未详细描述随机分配、分配隐藏,均未提及盲法,在一定程度上会增加偏倚风险,降低本研究的可信度;纳入的研究中,甲亢患者基线水平存在一定程度的差异,如其中1项研究的研究对象全部为女性,干预措施中丹栀逍遥散的药味、剂量的加减及治疗周期存在差异,会导致各项研究之间存在一定的异质性,可能会在某种维度上降低本研究可信度;纳入的研究发表语言均为中文,并且均为阳性结果,可能会存在一定程度的发表偏倚;纳入研究均未行样本量计算,大部分研究缺失失访和退出者状况,无法了解丹栀逍遥散加减配合常规药物预防甲亢复发是否存在确切优势。基于此,建议今后丹栀逍遥散辅助治疗甲亢的临床试验要更加严谨地设计,严格执行CONSORT规范,在治疗周期结束后应当对患者进行相对较长时间的随访观察,明确丹栀逍遥散加减配合常规药物预防甲亢复发是否存在确切优势,同时也希望进行更多大样本、多中心的随机对照试验,为丹栀逍遥散辅助治疗甲亢提供更可靠的循证医学依据。