基于CT影像组学鉴别局灶性隐源性机化性肺炎与肺腺癌

王丽丽 郑祥武 唐坤 陈雀芦

局灶性隐源性机化性肺炎（focal cryptogenic organizing pneumonia，FCOP）是CT表现为孤立性结节或团块影为特征的隐源性机化性肺炎的亚型，临床少见，易误诊为肺恶性肿瘤而进行不必要的手术切除[1,2]。肺腺癌（lung adenocarcinoma，LA）作为最常见的肺癌组织学类型[3]，与FCOP鉴别具有极其重要的临床意义。近年来，影像组学在肺结节中的应用越来越多[4,5]。然而，运用影像组学技术鉴别FCOP与LA 鲜有报道。该研究通过影像组学技术鉴别FCOP 与LA，从而提高FCOP 的诊断准确率，有助于制定适合的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2013年1 月至2019年6 月温州医科大学附属第一医院诊断为FCOP 的患者纳入FCOP 组。入选标准为：①病理诊断为机化性肺炎；②排除其他因素导致的继发性机化性肺炎，如感染因素、医源性因素、结缔组织病等[2]；③CT 表现为结节或肿块样高密度影（3 个以下）。本次研究将每一处病灶记为1 例。FCOP 组共77 例，其中男性53 例、女性24 例；中位年龄为60.50 岁。并随机选择同期77 例LA患者为LA组。入选标准为：①手术病理证实为早期周围型肺癌；②CT检查前未进行过相关治疗；③CT 表现为实性结节或肿块。LA 组患者中男性40 例、女性37 例；中位年龄为63.00 岁。FCOP 组与LA 组间的年龄和性别分布比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。将154 例患者按7∶3随机分为训练集和验证集。

1.2 CT 检查 胸部检查使用GE LightSpeed VCT 64 层或GE Brightspeed 16 层CT 屏气后进行扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流80 mA，层厚为5 mm，图像矩阵512×512，常规薄层重建。使用开源图像分割软件ITK-SNAP 软件（www.itk-snap.org）对感兴趣区（region of interest，ROI）进行勾画。评估观察者间和观察者内特征的一致性：随机抽取30 例影像资料，由A、B资深放射科医师分别进行勾画ROI；A 医师间隔7 d 后再重复工作；然后，A 医师勾画ROI，B 医师核查。组间或组内相关系数大于0.75代表具有良好的一致性。

1.3 影像组学分析 由A.K 软件（GE Artificial Intelligence Kit）提取出396 个组学特征。经过初步筛选（方差分析、Kruskal-WallisH检验、t检验、秩和检验）以及10 次交叉验证最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选出具有高度相关的组学特征，得到影像组学标签。影像组学标签结合临床特征进行logistic回归分析后绘制列线图。诊断效能的评估以受试者工作特征曲线曲线下面积（area under curve，AUC）表示，校准度以校正曲线进行评估，临床价值则以决策曲线进行分析评估。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 进行统计分析，计量资料采用以M（P25，P75）表示，用Mann-WhitneyU检验分析；计数资料采用例（%）表示，用χ2检验分析。影像组学特征的筛选、列线图的建立通过R 软件（3.6.1版）进行统计分析。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练集和验证集FCOP 和LA 患者的一般资料比较见表1

表1 训练集和验证集FCOP和LA患者的一般资料比较

由表1 所见，在训练集和验证集中，FCOP 组的癌胚抗原低于LA 组，差异有统计学意义（Z分别=2.28、2.39，P均＜0.05）。FCOP组与LA组的性别、病灶位置、年龄、病灶直径比较，差异均无统计学意义（χ2分别=3.13、0.82；3.85、2.60，Z分别=0.16、1.92；-0.87、0.54，P均＞0.05）。

2.2 影像组学特征 经过组间和组内相关系数筛选后，396 个影像组学特征剩余199 个。再进行降维，最终选定11 个特征，包括Percentile95（特征1）、GLCM Entropy_angle135_offset4（特征2）、Haralick-Correlation_All Direction_offset1_SD（特征3）、Inverse-Difference Moment_angle45_offset4（特征4）、Short-Run Emphasis_All Direction_offset4（特征5）、Short-Run Emphasis_angle0_offset4（特征6）、Short Run Emphasis_angle0_offset7（特征7）、Short Run Emphasis_angle135_offset7（特征8）、Short Run Emphasis_angle45_offset7（特征 9）、Short Run Emphasis_angle90_offset4（特征10）、Short Run Emphasis_angle90_offset7（特征11），并通过计算获得相应影像组学标签。

2.3 模型的构建见

2.3.1 混合模型中各个特征的多因素分析见表2

表2 混合模型中各个特征的多因素分析

由表2 可见，癌胚抗原与影像组学标签是鉴别FCOP和LA的独立因素（P＜0.05）。

2.3.2 结合癌胚抗原与影像组学标签建立的用于鉴别FCOP与LA的影像组nomogram模型见图1

图1 结合癌胚抗原与影像组学标签建立的用于鉴别FCOP与LA的影像组nomogram模型

2.4 模型验证 2.4.1 训练集和验证集的ROC曲线见图2

图2 训练集和验证集的ROC曲线

由图2可见，在训练集和验证集中，模型的AUC 分别为0.84（95%CI0.76～0.91），0.84（95%CI0.73～0.95）。

2.4.2 训练集和验证集的影像组学列线图的校正曲线见图3、图3

图3 训练集和验证集的影像组学列线图的校正曲线

由图3、图3 可见，该列线图具有较好的校准度及临床应用价值。

3 讨论

近年来，有学者认为肺结节的毛刺、支气管充气征、胸膜凹陷征、血管集束征等征象的存在有助于FCOP 和LA 的鉴别[1，6，7]。然而，这些征象在FCOP 与LA 中存在较大重叠区，且存在部分病灶因无明显上述征象而导致难以鉴别。本组病例前期研究发现：FCOP 患者CT 首诊为肺癌达44.4%[2]，由此可见影像科医师容易将FCOP误诊为肺癌。影像组学方法是近年来新兴的研究热点，从图像中提取深层次的定量特征，更客观地反映病变的异质性，是一种无创的、具有潜力的方法[8,9]。该研究基于影像组学方法建立的列线图可以更好地鉴别FCOP与LA。

癌胚抗原是一种具有人类胚胎抗原特性的广谱肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤的鉴别诊断、病情监测等方面具有重要的作用[10～13]。本研究结果发现FCOP 组的癌胚抗原低于LA 组（P＜0.05），多因素logistic回归分析显示癌胚抗原是鉴别FCOP 和LA的独立因素。FCOP 组织学特征为远端气道内肉芽组织增生[14]；而依据肺腺癌国际多学科新标准，肺腺癌的病理可分为几种类型：附壁状生长为主、腺泡为主、乳头状为主、实性为主、微乳头状为主[15]。病理表现的差异导致病灶各方面和内部都存在异质性，因而在影像学表现上存在一定的差异，部分差异肉眼难以辨识，通过影像组学对图像进行更深层次的挖掘，可以更精准地识别FCOP 与LA。Zhang等[16]报道基于CT组学特征建立的模型对鉴别FCOP与周围型LA 的诊断效能高于结合临床和影像学特征建立的模型，且两者的结合具有最佳的诊断效能。本研究通过不同于Zhang等[16]的组学特征降维方法，影像组学标签融合了11 个组学特征，并且增加了检验指标癌胚抗原，达到了良好的诊断效能。影像组学标签能反映病灶各个方面及病灶内部的异质性，是鉴别FCOP 和LA 的独立因素。其中，组学特征1为反映ROI内体素强度分布的一阶统计特征；特征2则反映了共生矩阵的复杂程度，其值越大表示病灶异质性越大；特征3属于Haralick 特征，是在灰度共生矩阵的基础上提取来定量描述纹理特征的统计属性，相关性值反映了某灰度值沿某方向延伸的长度，且延伸越长，相关性越大；特征4 即逆差矩，是反映图像局部灰度均匀性的度量，如果灰度均匀，则该值较大；其余组学特征属于游程矩阵，在越粗糙的图像上短行程优势的值越大，对ROI 的纹理改变越敏感。

列线图是通过整合多个变量计算患者患病的概率，实现了个体化诊疗方案。该研究构建的列线图具有良好的诊断效能和临床应用价值，能提高术前诊断准确性，避免了FCOP 患者因误诊肺癌而进行手术所造成的医疗资源浪费，同时也减轻了患者因过度治疗所带来的痛苦。

本研究仍存在不足之处。①所收录的样本量均不大，且是单中心回顾性研究，因此可能会在入选患者的选择上出现偏倚；②为了避免不同肺癌组织学亚型在影像学参数上的差异，本次研究仅纳入肺腺癌纳入研究范围，其余组织学亚型则需要尚待研究。所以，需要更多的大样本、多中心研究进行验证。

综上所述，基于CT影像组学特征所建立的列线图可以较好地用来鉴别FCOP与LA。