瘤内及瘤周表观弥散系数影像组学特征预测髓母细胞瘤患儿预后

胡晓渝,王树杰,杨 康,杨 明*

(1.南京医科大学附属儿童医院放射科,3.临床医学工程处,江苏 南京 210008;2.南京医科大学儿科学院,江苏 南京 211166)

髓母细胞瘤(medulloblastoma, MB)是儿童常见小脑恶性肿瘤,占儿童胚胎性肿瘤的60%,5年生存率为75%;术后中位复发时间20.4个月,多致播散性颅内及脊髓疾病且预后不良,复发后中位生存时间18.5个月[1]。初诊年龄、病理分型、分子亚型、放射治疗(放疗)、化学治疗(化疗)及手术切除范围等有助于预测MB患儿预后[2]。既往研究[3]显示,高级别胶质瘤原发灶周围实质组织可能与远处转移或局部复发有关。本研究采用机器学习方法观察基于瘤内及瘤周表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)影像组学特征预测MB患儿预后的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2013年1月—2021年12月74例于南京医科大学附属儿童医院接受手术切除并经病理证实的MB患儿,男39例、女35例,月龄9～163个月、平均(74.7±38.2)个月。纳入标准：①术前未见转移;②术前及术后2年内均于本院接受增强MR检查,至少包括轴位T1WI、T2WI及ADC图。排除标准：①合并其他神经系统疾病;②术前曾接受其他干预;③图像质量不佳,显示病灶不清。

参考脑胶质瘤治疗法评估标准[4],根据术后2年内随访结果,将满足以下至少1条者纳入进展组、否则归为非进展组：①二次术后病理证实复发;②术后3个月复查MRI显示原病灶部位异常增强(若疑为术后坏死病灶边缘,则参考脑脊液脱落细胞学检查结果[5]),或增强范围较前增大;③颅内其他部位或椎管出现脑脊液播散病灶。进展组(n=29)男15例、女14例,月龄9～161个月、平均(71.4±40.5)个月;无进展组(n=45)男24例、女21例,月龄10～163个月、平均(76.8±36.9)个月。本研究经院伦理委员会批准(201705081-1)并免除知情同意。

1.2 仪器与方法 采用Philips 3.0 T Ingenia MR仪或Siemens Avanto 1.5T超导型MR仪、标准8通道头正交线圈。使患儿于静息态下仰卧,以海绵垫固定头部两侧,行全脑扫描,观察肿瘤位置、瘤内出血囊变、脑积水及小脑扁桃体位置等。扫描参数：3D-T1WI,TR 1 940 ms,TE 3.08 ms,矩阵256×256,层厚1 mm,重建层厚5 mm;快速自旋回波(turbo spin echo, TSE)-T2WI,TR 4 800 ms,TE 75 ms,矩阵400×250,层厚5 mm;弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI),TR 2 576 ms,TE 86 ms,层厚5 mm,矩阵128×128,b=0或800 s/mm2,采用标准单指数拟合自动计算处理生成ADC图。

1.3 图像分割与处理 由分别具有3年及8年工作经验的儿童神经放射科医师各1名基于T1WI采用MRIcron软件以盲法逐层手动分割图像并勾画ROI。瘤内ROI包含肿瘤实性部分及囊变坏死区域,避开水肿带;瘤周ROI为瘤内ROI向外扩大10 mm并避开脑干组织、手动除去脑脊液、颅骨及颅外后区域并减去瘤内ROI(图1);最后通过配准得到基于ADC图的ROI。之后由其中1名医师再次勾画ROI。

图1 MB肿瘤瘤内及瘤周ROI勾画示意图 A.原始MRI; B.逐层勾画ROI(绿色区域为瘤内ROI,黄色区域为瘤周ROI)

采用N4偏置场校正方法处理图像。以最近邻插值方法进行重采样,将像素间距调整至3 mm×3 mm×3 mm;并以Z-score方法进行归一化处理,将所有像素值归一化到(-1,1)之间。

1.4 特征提取及筛选 采用Pyradiomics分析方法(http：//pyradiomics.readthedocs.io)对瘤内和瘤周影像组学特征进行高通量提取,各获得1 130个特征,包括14个形状特征、18个一阶直方图特征、75个纹理特征、279个拉普拉斯高斯(Laplacian of gaussian, LOG)特征及744个小波特征,均符合影像生物标志物标准化倡议(image biomarker standardization initiative, IBSI)标准[6];之后以组内相关系数(intra-class correlation coefficient, ICC)对勾画ROI进行一致性检验,保留ICC>0.75者;采用Pearson相关性分析和最小绝对收缩和选择算子回归算法筛选特征,保留│r│>0.9的二者之一,最终筛选出系数非零的特征。

1.5 模型构建与验证 通过随机抽样方式将患者按6∶4比例分为训练集(n=44)和验证集(n=30);训练集包括进展组20例、无进展组24例,验证集包括进展组9例、无进展组21例。采用Python3.7 scikit-learn包(https：//scikit-learn.org/stable/)分别以logistic回归、NaiveBayes、LightGBM和多层感知器构建瘤内、瘤周及瘤内+瘤周影像组学模型,计算其预测概率,并构建后融合概率平均分类模型;之后分别以之结合临床及常规影像学指标构建相应联合模型。

1.6 临床资料 记录术前外周血中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞水平,计算中性粒细胞与淋巴细胞比(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)和单核细胞与淋巴细胞比(monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR);记录手术切除范围、术后放化疗方案及术后病理所示肿瘤Ki-67。

1.7 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,组间行独立样本t检验;以中位数(上下四分位数)表示非正态分布者,组间行Mann-WhitneyU检验。采用χ2检验比较计数资料。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve, AUC),并通过DeLong检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 组间临床资料及常规影像学指标差异无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1 术后进展与无进展MB患儿临床及影像学资料比较

2.2 预测模型 根据临床、常规影像学及筛选后影像组学特征构建模型。训练集中,临床-常规影像-瘤周影像组学模型、临床-常规影像-瘤内+瘤周影像组学模型AUC均优于单一瘤周影像组学模型(P均<0.05);临床-常规影像-瘤内+瘤周影像组学模型在验证集中的AUC最高(0.859),但与其他模型的差异无统计学意义(P均>0.05)。见表2和图2、3。

表2 各模型预测MB患儿预后的效能

图2 基于主成分分析筛选特征权重图 A.瘤内; B.瘤周; C.瘤内+瘤周

图3 各模型预测MB患儿预后的ROC曲线 A.训练集; B.验证集

3 讨论

MB分子分型有助于预测患儿预后,但相关检测需获取标本且价格昂贵,尚未能普遍开展。DWI可通过肿瘤组织中的水分子扩散信息反映其恶性程度,有助于评估肿瘤细胞微环境[7]。既往研究[8-10]证实,ADC直方图有助于区分儿童颅后窝肿瘤类型、鉴别低级别与高级别胶质瘤及预测MB分子分型。基于ADC图提取的影像组学特征可更好地反映脑胶质瘤异质性和亚区域[11]。本研究基于ADC图提取影像组学特征,发现其对预测MB患儿预后的效能较佳,与既往基于ADC图的后颅窝肿瘤研究[12]结果类似。

既往研究[13]发现,纹理特征对预测高级别肿瘤预后的价值优于一阶特征;而针对灰度共生矩阵、灰度游程长度矩阵进行纹理分析更能全面反映MB异质性[14]。本研究提取特征中均有灰度尺寸区域矩阵,且用于构建模型的多数特征为纹理特征,与上述报道相符;而特征分析结果显示,峰度(Kurtosis)和边缘(Range)等一阶特征亦对预测MB患儿预后具有一定优势,可能原因在于MB周围局灶性内皮细胞增生和新生血管形成可于MRI中表现为较低信号、轻度不规则波纹和边缘[15]。

瘤周区域亦称肿瘤微环境。文献[16]报道,胶质母细胞瘤周围区域与其生长、侵袭和治疗抵抗时分子和细胞变化相关,即瘤周区域可更好地表现其异质性,或更有助于预测预后,如PRASANNA等[15]发现基于MRI的瘤周影像组学特征对预测胶质母细胞瘤患者长期和短期生存率的效能优于其他区域;但以往对MB影像组学的研究多局限于瘤内。本研究结果显示,瘤周影像组学模型预测训练集和验证集MB患儿预后的AUC分别为0.740和0.777,提示其对于预测MB患儿预后具有一定价值,有助于临床制定个体化治疗策略。

本研究发现,训练集中,临床-常规影像-瘤周影像组学模型、临床-常规影像-瘤内+瘤周影像组学模型的AUC均优于单一瘤周影像组学模型,与既往研究[17]结果相符;验证集则以临床-常规影像-瘤内+瘤周影像组学模型AUC最大,但各联合模型间差异无统计学意义,可能与样本量较小有关。

本研究的主要局限性：①小样本、回顾性研究;②未进行外部验证;③部分临床特征为半定量特征,难以避免评价者主观因素的影响;④仅以肿瘤外扩10 mm的区域作为瘤周ROI,忽略了更外部瘤周特征;⑤无MB分子分型数据,结果可能存在偏倚。

综上所述,瘤内及瘤周ADC影像组学特征有助于预测MB患儿预后;进一步联合临床和常规影像学特征或能提高其预测效能。

利益冲突：全体作者声明无利益冲突。

作者贡献：胡晓渝统计分析、查阅文献、撰写和修改文章;王树杰研究实施、修改文章;杨康图像处理、数据分析;杨明指导、研究设计、审阅文章。