老年男性COPD合并骨质疏松病人睾酮及FGF23、MMP-9水平的变化

姬泽萱 冯平 李峰 项保利 冯改霞

COPD是一种常见的呼吸系统疾病,其患病率、致残率及病死率高,尚无有效的治愈手段。老年COPD病人常常并发心血管疾病、骨质疏松、肌肉萎缩、糖尿病、焦虑、抑郁等,增加了病情的复杂程度和治疗难度。近期一项Meta分析结果显示,我国COPD病人骨质疏松患病率高达33.3%[1]。骨质疏松作为COPD病人常见并发症,直接影响病人活动能力,进而降低生活质量,并对病人的康复干预造成极大的影响。目前,COPD并发骨质疏松的确切病因及发病机制尚未完全明确。有研究表明,COPD病人睾酮表达降低,成纤维细胞生长因子23(FGF23)以及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达增高[2-3],但上述指标与COPD合并骨质疏松相关性的研究较少。探索其与COPD 并发骨质疏松的关系,将有助于COPD病人骨骼状况的早期判定以及对疾病严重程度的评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年1—12月于河北北方学院附属第一医院门诊及住院治疗的年龄≥65岁的COPD稳定期病人120例,年龄(71.34±5.29)岁。本研究通过医院伦理委员会批准(K2022098),所有对象均签署知情同意书。纳入标准:(1)男性;(2)年龄≥65岁;(3)符合2019年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》COPD稳定期的诊断标准。排除标准:(1)合并肝肾功能不全、糖尿病、皮质醇增多症、甲状腺及甲状旁腺功能异常、骨软化症、骨关节病、风湿性疾病、血液系统肿瘤、肿瘤骨转移或骨肿瘤及各种遗传性、体质性骨病等可能影响骨代谢的病人;(2)近1年长期使用钙剂、维生素D、双膦酸盐、类固醇激素、抗惊厥药、利尿剂、甲状旁腺激素、雌激素和雌激素受体调节剂等可能影响骨代谢药物的病人;(3)患有COPD之外的其他呼吸系统疾病者,如哮喘、支气管扩张等。

1.2 研究方法 收集所有入组病人年龄、吸烟指数、BMI等信息,并完成肺功能(FEV1、FVC、FEV1%pred)、骨密度(BMD) 测定。依据 WHO骨质疏松诊断标准,以腰椎L1～L4为受检部位,依据T值(T≤-2.5为骨质疏松)分为非骨质疏松组(84例)和骨质疏松组(36例)。空腹抽取肘部静脉血,采用电化学发光法测定血清睾酮水平,采用酶联免疫吸附法测定血清MMP-9、FGF23水平。

2 结果

2.1 骨质疏松组与非骨质疏松组临床特征比较 2组病人的年龄差异无统计学意义(P>0.05);FEV1/FVC、FEV1%pred、BMI、吸烟指数以及血清睾酮、MMP-9、FGF23水平差异均有统计学意义(P<0.01),见表1。

表1 骨质疏松组与非骨质疏松组临床特征比较

2.2 骨质疏松组血清睾酮与MMP-9、FGF23水平的相关性 Pearson 相关分析显示,血清睾酮水平与MMP-9、FGF23水平呈负相关(r=-0.348、-0.591,P均<0.05)。

3 讨论

研究表明,骨质疏松与COPD病人生存率、肺功能的显著降低密切相关[4]。目前认为,除增龄、吸烟、营养不良外,长期慢性缺氧、免疫功能异常、肺功能下降、维生素D缺乏、全身炎症反应及糖皮质激素的使用均可影响骨代谢,导致骨量流失。

睾酮是人体内非常重要的内分泌激素,可以抑制破骨细胞的骨吸收,还可以刺激成骨细胞形成,在正常骨生长、代谢、骨量维持中起重要的调节作用。近年来,睾酮是否参与COPD合并骨质疏松的发生、发展引起了广泛关注。黄华等[5]的研究提出,COPD病人血清睾酮水平明显下降,睾酮水平与骨量呈正相关,并随着疾病严重程度呈递减状态。陈兰波等[6]的研究指出,COPD合并骨质疏松症病人的血清睾酮水平下降显著,且与病情严重程度呈负相关。本研究亦提示:骨质疏松组较非骨质疏松组睾酮水平降低。因此,我们认为,睾酮水平在COPD合并骨质疏松病人中明显下降。Wang等[7]对COPD大鼠进行睾酮替代治疗,证实其可对COPD的肺泡上皮细胞发挥保护作用,这可能成为我们未来研究方向。

蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡学说在COPD 发病机制中占有重要的地位,基质金属蛋白酶(MMPs)是一组由钙离子激活的含锌离子内肽酶,可对呼吸道和肺内的结构复合物如细胞外基质和基底膜起分解作用,如异常升高可造成气道重塑、气流阻塞,从而影响肺功能。另外,在破骨细胞中,MMP-9特异性表达,其能够促使骨质疏松的快速形成,在破骨性骨吸收中发挥着非常关键的作用[8]。国外有研究表明,COPD病人血清MMP-9的高表达可促进炎症细胞浸润,诱导平滑肌细胞增殖,降解细胞外基质[9]。符英等[10]的研究指出,血清MMP-9表达水平与肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)呈显著负相关,提示COPD病人血清MMP-9升高程度越大,肺功能越差,病情越重。另外,有研究表明,MMP-9在病人肺损伤、BMD下降的发生发展过程中可能存在着某种正向的协同作用[11]。FGF23属于成纤维细胞生长因子(FGFs)家族成员,由成骨细胞分泌,属于钙磷调节因子。最近,FGF23被证实可能参与了COPD激活的炎症途径,因此,FGF23可能是COPD病人肺功能受损的新型生物标志物[12]。本研究发现,在COPD合并骨质疏松病人中,FGF23、MMP-9水平均明显上升,提示其不仅与疾病严重程度密切相关,同时还可能间接影响COPD病人的骨代谢途径,在COPD与骨质疏松的病理生理中作为一种非常重要的调节因素参与其中,从而促进了骨质疏松的发生。

另外,本研究中骨质疏松组睾酮水平与FGF23及MMP-9水平呈负相关,提示睾酮水平的下降可能通过某种途径影响FGF23及MMP-9的代谢,但仍需进一步研究深入探讨。