定量测量前列腺周围脂肪组织对预测前列腺癌骨转移的临床价值

王洋洋，周云烽，沈天赐，刘 月

1.湖北省襄阳市第一人民医院骨科，湖北 襄阳 430079；2.湖北省襄阳市第一人民医院放射科，湖北 襄阳 430079；3.湖北省襄阳市第一人民医院手术室，湖北 襄阳430079

前列腺癌是男性第二大常见的恶性肿瘤，其中年龄、种族和遗传是其独立风险因素［1］。激素疗法治疗前列腺癌一般预后良好，而如果发生骨转移，患者的中位生存时间极短，预后极差［2-4］，因此分析前列腺癌骨转移的风险非常重要。多项流行病学研究发现，脂肪组织作为活跃的炎症器官近几年已成为癌症侵袭性、预后不良的关键因素［5-6］。前列腺周围脂肪组织（periprostatic adipose tissue，PPAT）分泌炎症因子不仅会引起代谢紊乱，还会通过旁分泌途径与邻近的肿瘤细胞形成双向串联，因此PPAT 在前列腺癌的进展过程起关键作用［7-8］，其可能成为一种新型预测前列腺癌骨转移风险的生物标志物。笔者拟研究前列腺癌患者的骨转移风险与内脏脂肪之间的关系，并建立脂肪定量预测模型预测前列腺癌骨转移风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2022 年5 月我院收治的临床及影像学资料完整的前列腺癌患者160 例，年龄52～90 岁，中位年龄70 岁。骨转移、非骨转移患者各80 例。所有患者均经超声引导穿刺病理确诊，且经全身骨扫描或PET-CT 检查明确有无骨转移。采用分层随机抽样将患者按7∶3 的比例分为训练集112例和测试集48例。

纳入标准：①均经病理确诊；②PET-CT或ECT结果无争议；③完整的图像和治疗记录；④PET-CT 或ECT 与MRI 检查的间隔时间＜2 周。排除标准：①患其他原发性癌症；②未行临床干预；③图像质量差；④PET-CT或ECT结果有争议。本研究经医院伦理委员会批准（批号：XYYYE20220083）。

1.2 仪器与方法

使用GE 3.0 T MRI 扫描仪。MRI 成像标准和扫 描方法按照RI-RADS v2.1 执行［9］。扫描参 数：T2WI 采用FSE 序列，TR 2 500～5 400 ms，TE 116～126 ms，矩阵260×220，层厚4 mm。

1.3 前列腺癌、骨转移诊断

MRI 诊断由2 位分别具有6、8 年经验的放射科医师采用双盲法进行。意见不统一时由另1 位具有12 年工作经验的放射科医师诊断。由2 位分别具有6、8 年工作经验的PET-CT/ECT 医师采用双盲法诊断是否有骨转移。

1.4 数据测量

在T2WI 上使用3DSlicer 软件4.11 版进行图像处理和计算，使用多边形工具进行定量测量。由2位放射科医师采用双盲法计算2次取平均值，剔除组内相关系数（ICC）＜0.75的影像学特征。

在横断面上测量耻骨联合至椎体前缘的最短直线距离（femoral neck level，pelvic visceral fat thick‐ness，FNPF）、腹部皮下脂肪厚度（neck of femur level，the horizontal distance from the pubic symphy‐sis to the percutaneous，NFSP）和后背部皮下脂肪厚度（back subcutaneous fat thickness，BSF）（图1）。在矢状面中，以耻骨联合至前皮下最大距离（pubic symphysis，measurement of subcutaneous fat thickness PSSF）、耻骨联合至前列腺的最大垂直距离（maxi‐mum vertical distance from the pubic symphysis to the prostate，MDSP）、耻骨联合上缘切线至椎体前缘的距离（pubic symphysis to measure the pelvic visceral fat thickness，PSPF）（图2）。测前列腺周围脂肪面积（periprostatic fat area，PPFA）和前列腺面积（prostate area，PA）（图3），使用PPFA/PA 消除不同个体和体形差异对研究的影响。以MDSP、PSPF、FNPF、PPFA代表盆腔内脏周边的脂肪厚度［10］，PSSF、NFSP、BSF代表皮下脂肪。

图1～3 前列腺癌骨转移患者影像学特征测量示意图 注：图1 患者，男，62 岁。后背部皮下脂肪厚度（BSF）20.13 mm，耻骨联合至椎体前缘的最短直线距离（FNPF）127.96 mm，耻骨联合层面腹部皮下厚度（NFSP）24.71 mm。图2 患者，男，62 岁。耻骨联合至前皮下最大距离（PSSF）27.44 mm，耻骨联合至前列腺最大垂直距离（MDSP）4.31 mm，耻骨联合上缘切线至椎体前缘的距离（PSPF）147.56 mm。图3 患者，男，62 岁。在股骨颈水平，前列腺面积（PA）3 731.14 mm2（图3a）；前列腺周围脂肪面积（PPFA）11 517.32 mm2（图3b）

1.5 统计学分析

采用R 软件（4.1.3 版）进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较行t检验；不符合正态分布者以M（QL，QU）表示，组间比较行Mann-WhitneyU检验。计数资料比较采用χ2检验。对单因素分析结果显示差异有统计学意义的临床风险指标行多因素logistics 回归分析，筛选前列腺癌患者骨转移的独立风险因素，构建ROC 曲线，计算AUC。基于分析结果建立评估前列腺癌骨转移风险的列线图，采用校准曲线测试预测模型的稳定程度，采用决策曲线分析患者受益程度。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2 组在单一变量分析中，年龄、皮下脂肪与骨转移均无明显相关性（均P＞0.05），内脏脂肪与骨转移有明显相关性（P＜0.05）（表1）。

表1 训练集及测试集中骨转移与非骨转移前列腺癌相关参数的单因素、多因素分析

多因素logistics 回归结果显示MDSP、PSPF、FNPF、PPFA/PA 是前列腺癌骨转移的独立危险因素（均P＜0.05）。分别建立MDSP、PSPF、FNPF和PPFA/PA 在内的4 种脂肪测量方法的ROC 曲线，训练集AUC分别为0.90、0.78、0.72、0.80，测试集AUC分别为0.87、0.86、0.68和0.79；在此基础上建立包含上述4种测量方法的联合模型，联合模型在训练集及测试集中表现良好，AUC分别为0.92、0.98，表明所建立的基于脂肪定量测量可很好地区分骨转移高风险患者（表2，图4）。另建立列线图（图5a）用于预测骨转移风险；同时行决策曲线分析，表明MDSP、PSPF、FNPF 和PPFA/PA的联合模型可使患者明显获益（图5b，5c）。

表2 训练集及测试集模型的准确度、敏感度和特异度

图4 MDSP、PSPF、FNPF、PPFA/PA在训练集（图4a）及测试集（图4b）预测初发前列腺癌患者骨转移的ROC曲线 注：MDSP 为耻骨联合至前列腺的最大垂直距离，PSPF 为耻骨联合上缘切线至椎体前缘的距离，FNPF为耻骨联合至椎体前缘的最短直线距离，PPFA为前列腺周围脂肪面积，PA为前列腺面积

图5 a 前列腺周围脂肪预测模型列线图 图5b 校准曲线显示模型在训练集和测试集表现稳定 图5c 预测模型决策曲线注：结果表明阈值为0.05～0.95，应用联合预测模型获益水平明显高于“不干预”或“全干预”方案，提示其具有较好的临床适用性。MDSP为耻骨联合至前列腺的最大垂直距离，PSPF为耻骨联合上缘切线至椎体前缘的距离，FNPF为耻骨联合至椎体前缘的最短直线距离，PPFA为前列腺周围脂肪面积，PA为前列腺面积

3 讨论

前列腺癌骨转移患者的中位生存时间仅42 个月［11］，活检和前列腺特异抗原诊断前列腺癌骨转移准确性并不理想，误诊率较高［12］。早期、准确预测和识别骨转移高危患者，既可有效避免对未发生骨转移患者的过度治疗，又可延缓甚至避免高危患者骨转移的发生。

目前，骨转移主要依靠PET-CT 和ECT 确定。为探索脂肪定量测量与骨转移发生的相关性，本研究将纳入的所有特征行logistic 回归分析，结果显示仅内脏脂肪测量（均P＜0.001）是预测骨转移的独立危险因素，皮下脂肪在有无骨转移患者中差异无统计学意义（均P＞0.01），这与Zhai 等［13-17］的研究结论相同。Woo 等［18］研究认为，肿瘤生长部位和生理性狭窄可能导致PPFA 被低估，因此，本研究的数据测量是在相同股骨头和股骨大转层面图像中进行。此外，本研究中ROC 曲线分析表明，基于MDSP、PSPF、FNPF、PPFA/PA 的联合脂肪特征模型在训练集和测试集中表现出充分的预测潜力。由于测试集与训练集为随机分配，导致测试集结果优于训练集。Zhai等［13］认为，单独的脂肪参数能够很好地评估前列腺癌的侵袭性，但其建立的侵袭性预测模型，样本量过小，很难具有客观性。本研究证明PPFA/PA 在预测骨转移方面表现良好。进一步采用决策曲线评估联合模型对患者预后的改善情况，提示临床适用性良好。

本研究存在的不足：①仅选择部分脂肪进行测量，并不能代表全部PPAT。参照Dahran 等［19-20］的方法使用PPAT 体积作为研究因素，测量需大量专业软件和技术，不利于模型的使用和推广，后序研究可利用人工智能自动测量PPAT 体积的方法，以简化这一过程。②单独使用脂肪测量参数预测前列腺骨转移，未考虑临床指标在前列腺癌骨转移中作用，应进一步结合前列腺特异性抗原、Gleason 评分及ISUP 分级等临床特征。

综上所述，本研究将PPAT 定量测量与骨转移相联系，并基于此建立用来单独评估前列腺癌患者骨转移风险的列线图，具有普适性、简便快捷、个体化和准确率高等特点。PPAT 定量测量是一种新型的预测前列腺癌患者骨转移风险的生物标志物，能够实现早期对前列腺癌骨转移风险评估，具有良好临床适用性。未来应开展多中心大样本、自动化等研究，以进一步验证本预测模型检验效能。