血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平对妊娠期肾病综合征妊娠结局不良的预测效能

沈 珏,洪 琼,费婷婷

复旦大学附属妇产科医院产科,上海 200090

妊娠期肾病综合征(NSP)是妊娠期的严重并发症,其发病率为0.02%～0.97%,但NSP患者并发症较多,围产儿的病死率高达25%,对母婴的妊娠结局造成危害,严重威胁母婴的生命安全[1]。目前对于NSP患者发生妊娠结局不良的危险因素和诊断方面的研究仍较少,早期预测NSP患者妊娠结局不良对于改善预后具有重要的临床价值[2]。NSP主要与炎症反应和免疫功能异常相关,但其发病机制仍不清楚。可溶性髓系细胞触发受体-1(sTREM-1)是一种免疫球蛋白,主要表达在髓样细胞表面,具有免疫调节的功能,在肾病综合征患者中显著升高[3],是否对NSP患者的母婴妊娠结局有影响仍不清楚。可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(suPAR)主要表达在单核巨噬细胞和中性粒细胞中,对炎症反应的调节具有重要作用,是反应肾病综合征的指标[4]。CD14是一种白细胞分化抗原,主要表达在单核巨噬细胞表面,可溶性CD14(sCD14)是游离于血液中的CD14,在全身炎症反应中具有重要作用,参与炎症的级联反应,在原发性肾病综合征中呈高表达[5],但是否对NSP患者的母婴结局有影响,尚不清楚。本研究分析了血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平对NSP患者发生妊娠结局不良的预测效能,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2022年12月在本院诊断为NSP的患者98例作为NSP组,年龄23～36岁,平均(27.56±2.56)岁;平均孕周(30.32±3.73)周;孕次0～3次,中位孕次2(1,3)次;根据NSP患者24 h尿蛋白定量将其分为轻度蛋白尿组32例[<50 mg/(kg·d)]、中度蛋白尿组22例[50～<100 mg/(kg·d)]和重度蛋白尿组44例[≥100 mg/(kg·d)]。另选择同期在本院定期产检的健康孕妇45例为正常妊娠组,年龄23～36岁,平均(27.13±2.82)岁;平均孕周(30.75±4.18)周;孕次0～3次,中位孕次2(1,2)次。纳入标准：(1)符合《妇产科学》[6]中妊娠期高血压疾病分类中关于NSP的诊断标准[低蛋白血症(白蛋白<30 g/L),大量蛋白尿(3.5 g/24 h),高胆固醇血症(>7.77 mmol/L),高度水肿];(2)均为单胎妊娠;(3)临床资料完整。排除标准：(1)有其他合并症需要提前终止妊娠;(2)合并肝炎、结核和肺炎等急慢性感染性疾病;(3)合并血液性和肿瘤性疾病;(4)多胎妊娠和胎儿畸形等特殊妊娠;(5)合并心脑血管和内分泌性疾病;(6)伴智力低下或精神性疾病。NSP组和正常妊娠组年龄、孕周、孕次比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书,本研究经本院医学伦理委员会审批通过(审批号：2019-fckyy-00361)。

1.2方法

1.2.1样本采集和检测 NSP患者入院后、健康妊娠孕妇产检时分别抽取清晨空腹静脉血约5 mL,常温静置30 min后,以3 000 r/min离心10 min,取上清液放置在EP管中,在—80 ℃条件下保存待测。采用全自动生化分析仪(日本日立公司,766-020型)测定血清总蛋白、清蛋白、尿素氮(BUN)水平;采用荧光偏振免疫法检测同型半胱氨酸(Hcy)水平,采用免疫比浊法测定血清D-二聚体、胱抑素(Cys)C水平。采用酶联免疫吸附试验(上海罗氏公司生产的Elecsys2010型自动酶标仪)测定血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平。留取研究对象24 h尿液,加入防腐剂后采用荧光免疫分析仪测定尿蛋白(PRO)水平。所有试剂盒均购自美国R&D公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.2妊娠结局 若NSP组患者出现下列情况则归为妊娠结局不良组：HELLP综合征、肝肾功能损伤、产后出血、胎膜早破、宫内窘迫、新生儿死亡、巨大儿、早产儿和新生儿窒息等,否则归为妊娠结局良好组。

1.2.3观察指标 观察各组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平的变化,以及血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平与NSP患者严重程度的关系和对发生妊娠结局不良的诊断效能。

2 结 果

2.1NSP组与正常妊娠组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平比较 NSP组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平明显高于正常妊娠组(P<0.05)。见表1。

表1 NSP组与正常妊娠组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平比较

2.2血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平与NSP严重程度的关系 重度蛋白尿组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明显高于中度蛋白尿组和轻度蛋白尿组,而中度蛋白尿组血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明显高于轻度蛋白尿组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平与NSP严重程度的关系

2.3妊娠结局不良组和妊娠结局良好组一般资料比较 根据妊娠结局的不同,将NSP患者分为妊娠结局不良组(25例)和妊娠结局良好组(73例)。妊娠结局不良组PRO、Hcy、sTREM-1、suPAR和sCD14水平均明显高于妊娠结局良好组(P<0.05),而两组年龄、分娩次数、发病孕周、体质量指数(BMI)、Cys C、BUN、总蛋白和清蛋白水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 妊娠结局不良组和妊娠结局良好组一般资料比较

2.4NSP患者发生妊娠结局不良的二元Logistic回归分析 将表3中差异有统计学意义的指标PRO(≥143.38 mg/24 h=1,<143.38 mg/24h=0)、Hcy(≥18.65 μmol/L=1,<18.65 μmol/L=0)、sTREM-1(≥80.46 ng/L=1,<80.46 ng/L=0)、suPAR(≥135.79 ng/L=1,<135.79 ng/L=0)和sCD14(≥2.51 μg/mL=1,<2.51 μg/mL=0)为自变量,以妊娠结局不良,为因变量进行二元Logistics回归分析,PRO、Hcy、sTREM-1、suPAR、sCD14是以所有NSP患者的均值进行分层。结果发现血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平升高是发生妊娠结局不良的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 NSP患者发生妊娠结局不良的二元Logistic回归分析

2.5血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平对NSP患者发生妊娠结局不良的诊断效能 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平对NSP患者发生妊娠结局不良具有较高的诊断价值,根据NSP患者是否发生妊娠结局不良进行二元Logistic回归得方程Y=0.1×XsTREM-1+0.04×XsuPAR+2.64×XsCD14-21.9。3项指标联合检测的灵敏度为88.0%,特异度为95.9%,AUC为0.924,明显高于sTREM-1(Z=2.039,P=0.041)、suPAR(Z=2.143,P=0.032)和sCD14(Z=2.417,P=0.016)单独检测,而血清sTREM-1、suPAR和sCD14单独检测的AUC比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

图1 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平在NSP患者发生妊娠结局不良的AUC比较

表5 血清sTREM-1、suPAR和sCD14水平对NSP患者发生妊娠结局不良的ROC曲线

3 讨 论

NSP属于妊娠高血压的特殊类型,不仅有妊娠期高血压的临床表现,还有大量蛋白尿、水肿和低蛋白血症等,并且导致母婴的并发症较多[2,7],可以引起胎盘血管硬化,导致有效循环血量降低,引起血液浓缩,最终引起高龄状态和血栓性疾病[8-9],引起腹腔积液和宫缩乏力等并发症[10];同样对胎儿具有一定的影响,主要有胎儿发育延缓、宫内窘迫和死胎等严重合并症[11]。故对影响妊娠结局不良的因素进行研究,筛选出妊娠结局不良的危险因素具有重要的临床意义。

本研究结果显示,NSP组血清sTREM-1水平明显高于正常妊娠组,并且随着NSP病情的加重而升高,说明血清sTREM-1水平是评估NSP严重程度的指标。sTREM-1是一种新发现的炎症激发受体,可以调节炎症介质相互作用,呈瀑布样放大炎症反应[12],肾病患者体内的免疫复合物增多,常常导致免疫功能下降,引起机体sTREM-1水平升高[13]。有研究证实血清sTREM-1水平与肾病综合征的严重程度呈正相关,可以引起多种炎症介质的释放,成为多种肾脏相关疾病诊断的重要指标[14]。本研究显示血清sTREM-1水平在妊娠结局不良组明显高于妊娠结局良好组,二元Logistic回归分析发现血清sTREM-1水平升高是发生妊娠结局不良的危险因素(P<0.05),当血清sTREM-1为90.33 ng/L时,其在NSP患者中诊断发生妊娠结局不良的灵敏度为64.0%,特异度为94.5%,AUC为0.826,说明血清sTREM-1水平是预测发生妊娠结局不良的灵敏指标。

本研究发现NSP组血清suPAR水平明显高于正常妊娠组,并且随着NSP严重程度升高而升高,说明血清suPAR水平是评估NSP严重程度的指标。suPAR是一种纤溶系统中细胞表面脱落的多种能受体,作为新型炎症和免疫活化程度的指标[15],在一项肾小球肾炎的研究中发现suPAR水平出现明显升高,其表达水平与蛋白尿呈正相关,其水平升高程度是肾脏损伤程度的重要指标[16]。suPAR作用于足细胞,导致足细胞缺失或者出现损伤,表现为足细胞出现融合和缺失,在肾病综合征患者血清suPAR出现明显升高[17]。本研究显示血清suPAR水平在NSP妊娠结局不良组明显高于妊娠结局良好组,且血清suPAR水平升高是发生妊娠结局不良的危险因素(P<0.05),说明suPAR指标是NSP预后的重要指标。本研究显示血清suPAR为153.43 ng/L时,预测NSP发生妊娠结局不良的灵敏度为80.0%,特异度为76.7%,AUC为0.832,说明是NSP诊断妊娠结局不良的灵敏指标。

本研究结果显示NSP组血清sCD14水平明显高于正常妊娠组,并且随着NSP严重程度升高而升高,说明血清sCD14水平是评估NSP严重程度的指标。CD14主要存在于单核巨噬细胞的表面,也可以在中性粒细胞表面有少量表达,sCD14是CD14的可溶形式,主要由CD14经过内源性蛋白水解酶催化后,使CD14脱去糖基磷脂酰肌醇成为sCD14;或者CD14基因转录合成后,直接分泌入血,不与糖基磷脂酰肌醇结合[18]。一项肾病综合征的研究发现血清sCD14水平明显健康对照组,并发感染组明显高于未感染组,认为血清sCD14水平是肾病综合判断发生感染的灵敏指标[13]。本研究显示妊娠结局不良组血清sCD14水平明显高于妊娠结局良好组,且血清sCD14水平升高是NSP患者发生妊娠结局不良的危险因素(P<0.05),当血清sCD14为2.79 μg/mL时,预测NSP发生妊娠结局不良的灵敏度为68.0%,特异度为87.7%,AUC为0.776。血清sTREM-1、suPAR和sCD14联合检测对预测NSP患者发生妊娠结局不良具有更高的诊断效能,其灵敏度为88.0%,特异度为95.9%,AUC为0.924明显高于各指标单独检测(P<0.05),说明3个指标在提高诊断妊娠结局不良方面具有某种互补性,其具体机制需要进一步研究。

综上所述,血清sTREM-1、suPAR和sCD14可以作为评估NSP严重程度的检测指标,且3项指标联合检测有助于提高NSP患者发生妊娠结局不良的诊断效能。