大网膜包裹胰肠吻合口预防胰十二指肠切除术后并发症有效性和安全性的Meta分析

史亚波，李 扬，刘华兵，王智聪，黄长文

1 南昌大学医学院，南昌 330036

2 江西省人民医院（南昌医学院第一附属医院）肝胆外科，南昌 330036

3 广州医科大学附属第六医院（清远市人民医院）肝胆外科，广东 清远 511500

胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）是一种极具挑战性的腹部外科手术术式［1］，可为胰头和壶腹周围区域癌症患者提供治愈或延长生存期。目前，PD和辅助化疗使可切除患者5年生存率升至30%［2-3］，但仍存在术式复杂、术后易出现并发症等局限性。随着医疗器械、设备的不断发展，外科手术技术的改良进步，重症监护管理专业规范化，PD 术后病死率明显下降，现已低于3%［4］。然而，术后胰瘘（postoperative pancreatic fistula，POPF）、胆漏、术后出血（postpancreatectomy hemorrhages，PPH）、腹腔感染、胃排空障碍（delayed gastric emptying，DGE）和其他术后并发症的发生率约为40%［5］。其中以POPF 最为常见且最为危险，发生率为2%～33%［6］，是PD 术后病死率的主要决定因素［7］。近年来，网膜包裹技术被应用于PD 术中，以期减少POPF 等术后并发症的发生［8］，但既往亦有研究［9］未能显示大网膜包裹胰肠吻合口的有效性，因此该治疗方案仍有争议。本研究通过Meta 分析探讨大网膜包裹胰肠吻合口预防POPF、PPH和其他PD 术后并发症的有效性和安全性，以期为临床提供更加准确、全面的决策依据。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science 等中英文数据库。检索时限从数据库建立至2022年11月。中文数据库检索词包括：胰十二指肠切除术；胰肠吻合；胰腺空肠吻合术；网膜；大网膜；网膜瓣；胰瘘；出血；术后并发症。英文数据库检索词包括：pancreaticoduodenectomy；pancreaticoduodenectomies；pancreatoduodenectomy；pancreatoduodenectomies；pancreaticojejunostomies；pancreatojejunostomy；pancreatojejunal anastomosis；omentum；omentum majus；omental flap；pancreatic fistula；postpancreatectomy hemorrhage and postoperative complications。同时通过检索对文献的引用以扩展搜索。

1.2 文献的纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准（1）在PD 术中应用大网膜包裹胰肠吻合口技术的原始临床研究；（2）文章中有具体的网膜包裹组及非网膜包裹组数，每组病例数至少15例以上；（3）具有完整数据，结果指标包括POPF、胆漏、PPH、DGE、腹腔感染、术后30天病死率、开放饮食时间、术中出血量、手术时间，纳入的文献至少包含以上指标中的1项。

1.2.2 排除标准（1）从数据库获取数据并进行研究分析发表的文章；（2）动物实验；（3）有关病例报道、会议摘要及相关综述；（4）文献重复发表、未提供有效数据或无法获取全文。

1.3 文献筛选及质量评估 将检出文献导入Endnote X9软件，并根据前述标准进行纳排。文献质量评估由2名研究人员独立进行；如有异议，可咨询第3名研究人员商议决定。非随机对照研究（RCS）使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）评估文献质量，总分为9 分，评分≥6 分为高质量研究，＜6 分为低质量研究。使用改良的Jadad 量表对随机对照研究（RCT）进行质量评估，评分≥4分为高质量研究。

1.4 数据提取 由2 名研究人员独立从文献中提取数据。如有争议，咨询第3名研究人员后商议决定。提取结局指标并记录相关基本资料（第一作者、发表时间、研究周期、患者基本特征、研究类型、质量评分）。如果文献中的数据使用中位数和极差表示，可以根据Hozo等［10］提出的算法进行平均数和标准差的转换。

1.5 统计学方法 采用Stata 16 和Review Manager 5.4软件进行数据分析。采用χ2检验和I2值检验异质性，若I2＞50%、P＜0.1，表明各研究间存在显著异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析；若I2≤50%、P≥0.1，表明各研究间的异质性很低，采用固定效应模型进行Meta 分析。敏感性分析以检测合并结果的稳定性。通过绘制漏斗图以及Begg’s 和Egger’s 检验评估纳入文献可能存在的发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索获得338篇原始文献，最终纳入15 篇文献。文献筛选流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

图1 筛选流程图Figure 1 Screening flow chart

表2 纳入RCS的质量评价Table 2 Quality evaluation of the included RCS

表3 纳入RCT的质量评价Table 3 Quality evaluation of the included RCT

2.2 文献质量评价 采用NOS 量表及改良Jadad 量表对纳入文献质量进行评估，所有纳入研究质量均较高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 POPF 15 项研究［11-25］中均有POPF 发生，各研究之间无异质性（I2=0，P=0.78），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组POPF 总体发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.30，95%CI：0.22～0.41，P＜0.001）。进一步对不同定义下的POPF 行亚组分析，13 项［11-14，16-18，20-25］采用国际胰瘘研究小组（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）2005及2016修改标准［26-27］，各研究之间无异质性（I2=0，P=0.78），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组B/C级POPF发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.29，95%CI：0.21～0.39，P＜0.001）。2 项研究［15，19］采用其他定义标准或未说明，各研究之间无异质性（I2=0，P=0.43），固定效应模型分析结果显示，两组POPF发生率差异无统计学意义（OR=0.56，95%CI：0.18～1.75，P=0.32）（图2）。

图2 POPF发生率的Meta分析结果Figure 2 Meta-analysis result of postoperative pancreatic fistula

2.3.2 术后胆漏 7 项研究［11，14，16-17，20，24-25］报道了术后胆漏。各研究之间无异质性（I2=0，P=0.48），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组术后胆漏的发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.30，95%CI：0.16～0.56，P＜0.001）（图3）。

图3 术后胆漏的Meta分析结果Figure 3 Meta-analysis result of postoperative biliary leakage

2.3.3 PPH 14 项研究［11-18，20-25］报道了PPH。各研究之间无异质性（I2=5%，P=0.39），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组PPH发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.35，95%CI：0.24～0.53，P＜0.001）（图4）。

图4 术后PPH的Meta分析结果Figure 4 Meta-analysis result of postpancreatectomy hemorrhages

2.3.4 术后DGE 12 项研究［11-12，14，16-18，20-25］报道了术后DGE。各研究之间无异质性（I2=0，P=0.83），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组术后DGE发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.45，95%CI：0.31～0.64，P＜0.001）（图5）。

图5 术后DGE的Meta分析结果Figure 5 Meta-analysis result of postoperative gastric emptying disorder

2.3.5 术后腹腔感染 11项研究［11-12，14，16-18，20-24］报道了术后腹腔感染。各研究之间无异质性（I2=0，P=0.73），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组术后腹腔感染发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.55，95%CI：0.40～0.75，P＜0.001）（图6）。

图6 术后腹腔感染的Meta分析结果Figure 6 Meta-analysis result of postoperative abdominal infection

2.3.6 再次手术 10 项研究［11，14，16-18，20，22-25］报道了再次手术发生率。各研究之间无异质性（I2=0，P=0.93），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组术后再次手术发生率较非网膜包裹组更低（OR=0.31，95%CI：0.18～0.54，P＜0.001）（图7）。

图7 再次手术的Meta分析结果Figure 7 Meta-analysis result of reoperation

2.3.7 术后30 天病死率 10 项研究［11-12，15-18，20，22-24］报道了术后30 天病死率。各研究之间无异质性（I2=0，P=0.99），固定效应模型分析结果显示，网膜包裹组术后30天病死率较非网膜包裹组更低（OR=0.42，95%CI：0.22～0.80，P=0.009）（图8）。

图8 术后30天病死率的Meta分析结果Figure 8 Meta-analysis result of 30-day postoperative mortality

2.3.8 术后住院时间 10项研究［11-12，14，16，18，20-22，24，25］报道了术后住院时间。各研究之间有异质性（I2=90%，P＜0.001），采用随机效应模型分析结果显示，网膜包裹组的术后住院时间较非网膜包裹组更短（MD=-2.44，95%CI：-4.10～-0.77，P=0.004）（图9）。

图9 术后住院时间的Meta分析结果Figure 9 Meta-analysis result of postoperative hospital stay

2.3.9 术后开放饮食时间 4 项研究［14，17，22，24］报道了开放饮食时间。各研究之间有异质性（I2=95%，P＜0.001），采用随机效应模型分析结果显示，网膜包裹组的术后开放饮食时间较非网膜包裹组更早（MD=-0.98，95%CI：-1.84～-0.11，P=0.03）（图10）。

图10 术后开放饮食时间的Meta分析结果Figure 10 Meta-analysis result of postoperative open diet time

2.3.10 手术时间 10 项研究［11-12，14，16-17，20-23，25］报道了手术时间。各研究之间有异质性（I2=83%，P＜0.001），随机效应模型分析结果显示，两组手术方式的手术时间差异无统计学意义（MD=-13.68，95%CI：-28.31～0.95，P=0.07）（图11）。

图11 手术时间的Meta分析结果Figure 11 Meta-analysis result of operation time

2.3.11 术中出血量 7项研究［11-12，16，20，21，23，25］报道了术中出血量。各研究之间有异质性（I2=80%，P＜0.000 1），随机效应模型分析结果显示，两组手术方式在术中出血量方面差异无统计学意义（MD=-17.26，95%CI：-57.55～23.03，P=0.40）（图12）。

图12 术中出血量的Meta分析结果Figure 12 Meta-analysis result of intraoperative blood loss

2.4 敏感性分析 通过对I2＞50%的各项研究中纳入的单项研究结果逐一排除，对指标进行敏感性分析，结果显示，本研究Meta分析结果基本稳定（图13）。

图13 敏感性分析结果Figure 13 Sensitivity analysis results

2.5 发表偏倚 在Stata 16 软件中，对8 项结局指标绘制漏斗图，并行Begg’s 检验和Egger’s 检验，结果显示，3篇文献可能存在发表偏倚，包括术后POPF、腹腔感染、再次手术发生率等（图14，表4）。

图14 漏斗图Figure 14 Funnel plot

表4 发表偏倚结果Table 4 Publication bias results

3 讨论

PD 是治疗胰腺和壶腹周围区域恶性和部分良性疾病的外科手术，也是对外科医生技术要求最高的术式之一。POPF是PD术后的主要并发症，临床相关POPF（CRPOPF）的发生率为8.2%～37%［28］。随着医疗水平的进步和围手术期管理的规范化，高水平中心的PD 手术病死率已降至3%以下。但无论手术类型如何，POPF 仍为胰腺切除术后最常见的致命并发症［29］。此外，POPF 引起的局部炎症有时可侵蚀胰腺残端附近的大血管壁，形成假性动脉瘤和腐蚀动脉残端。CR-POPF 的发生使愈合过程复杂化，加重病情恶化，延长住院时间，甚至最终走向死亡。

本研究通过Meta 分析探究大网膜包裹胰肠吻合口对预防POPF、PPH 和其他PD 术后并发症的有效性和安全性，结果显示，网膜包裹组较非网膜包裹组总体POPF发生率更低。对不同定义下的POPF 进行亚组分析，网膜包裹组相较于非网膜包裹组的B/C 级POPF（ISGPF 2005及2016修改标准）发生率更低。大网膜具有足够的组织厚度、丰富的血液供应和淋巴循环等优势，其来源广泛，且易于选取，能够填充残余空腔、修复组织缺损、利于血管再生，具有抗感染、耐腐蚀、吸收部分腹腔积液等优点，是天然的防御器官［30］。Moriura 等［31］于1994 年首次将胰腺手术中的包裹术描述为一种涉及使用大网膜包裹局部腹膜后血管或胰肠吻合口的技术。大网膜能够减少并吸收吻合口处的漏液，其营造出的微环境更有助于吻合口的愈合、并加快其功能的恢复［21］。究其原因可能是多方面的：首先，大网膜含有丰富的血管、内皮生长因子、干细胞，其包裹粘连有利于术后微血管或毛细血管形成侧支循环，改善吻合口的血供［18］；其次，大网膜组织富含吞噬细胞，血液供应良好，具有较强的液体吸收能力，可吸收吻合口周围积聚的液体，加速吻合口局部炎症的消退，促进周围肉芽生长和组织愈合［21］；此外，将大网膜组织覆盖缝合在吻合口，使得胰腺残端与空肠的吻合更加紧密，具有良好的加固吻合口作用，同时还避免了因缝合打结造成的死角，减少了缝合技术对胰肠吻合口愈合的影响，可以快速形成稳定的胰腺断端与空肠浆膜的粘连，减少POPF的发生［18，25］。

PD 术后胆漏的发生率高达8%［32］，其增加腹内脓肿、胆汁性腹膜炎和死亡的发生风险，延长住院时间。大网膜不仅具有填充、隔离、缓冲、保护等物理性功能，还能够分泌多种生物活性物质，在修复胆管损伤、增加胆管吻合口血供、减少炎症反应、促进愈合、预防胆管形成瘢痕狭窄、减少胆漏发生等方面具有重要作用［33］。

PPH 与胆漏、POPF、腹腔脓肿或全身性脓毒症相关［34］。CR-POPF 可直接将骨骼化或离断的血管，特别是胃十二指肠动脉残端暴露在活跃的胰液之中，并局限在一个区域，这可能导致血管被侵蚀而糜烂，甚至发生延迟性出血［35］。大网膜使得胰肠吻合的术区与裸露的胃十二指肠动脉断端及后方的门静脉、肠系膜上动脉等多个血管分离开来，能够提供有效的物理屏障，阻止胰液扩散，保护骨骼化的血管，降低PPH 的风险［36］。大网膜还提供了一个安全的锚定位置，避免吻合口撕裂和PPH，同时可以对胰腺组织进行网状压迫，填充潜在的腔隙，以防止手术区域内的液体积聚，减少POPF、PPH的发生；还可刺激成纤维细胞生长，改善吻合口的愈合过程［16］。

早期腹腔感染通常由CR-POPF 引起。大网膜富含血管和淋巴丛，具有很大的活动性，易黏附在腹膜腔内的污染或损伤部位，除了有促进新血管形成的功能外，还可增加组织中的氧张力，并直接参与细菌感染的抑制、吞噬细胞的转运和外来物质的吸收［11］。同时，大网膜具有吸收作用，可减少吻合口周围少量液体的积聚，最大程度地降低感染的发生［18］。在没有其他腹腔内并发症的情况下，DGE 的发生率甚少［37］，多项前瞻性和回顾性研究［38］表明，POPF、腹腔积液、胆漏与DGE 的发生密切相关。大网膜包裹覆盖胰肠吻合口，降低POPF、胆漏的发生率，吸收部分腹腔积液，减轻炎症反应，从而降低术后DGE 发生率。目前尚无被广泛接受的治疗方法可有效降低术后DGE 的发生率［39］。通过对POPF 及腹腔积液的早期诊断和及时治疗，有助于降低DGE 发生率，促进DGE的恢复。

两种术式在术中出血量和手术时间方面无显著差异。大网膜组织广泛存在于腹腔内，取材方便，操作简单易行，不增加术中出血量，通常在10 min 内即可完成［18，25］。POPF和腹腔感染等严重并发症的发生可显著延长患者的住院时间。有研究［40］报道，降低CR-POPF可使患者术后30天内器官功能障碍发生率下降19.2%，病死率下降11.3%，术后长期住院率下降14.5%，再入院率下降7.9%。因此，对于PD 术后患者的密切监测和早期干预是减少术后并发症和病死率的关键。

本研究存在一定不足之处：（1）本研究是对随机对照试验和回顾性研究的综合分析，是偏倚证据的潜在来源。（2）所有被纳入的文献均来自亚洲国家，存在选择偏倚；（3）操作者的成长曲线也不尽相同，可能影响研究的结果。（4）对5 项研究［12，14，17，22，24］进行的数据转换，可能导致一定的测量偏差。

综上所述，大网膜包裹胰肠吻合口可降低POPF、胆漏、PPH、腹腔感染、DGE 等PD 术后并发症发生率，改善预后，缩短住院时间，且不增加手术难度及手术时间。但需要建立标准化术式并开展更多前瞻性随机对照临床试验，以评估这项治疗方案的实际效用。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：史亚波、黄长文负责课题设计，资料分析，撰写论文；李扬、刘华兵、王智聪参与收集数据，修改论文；黄长文负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。