具时滞慢性粒细胞白血病免疫模型的稳定性与分支

摘 要：为了研究慢性粒细胞白血病干细胞分化时滞对白血病干细胞，白血病成熟细胞和效应T细胞之间的动力学行为影响，建立了带有干扰素-α和伊马替尼治疗项的慢性粒细胞白血病免疫时滞模型。通过对改进的时滞模型稳定性分析，依据规范型和中心流形理论，得到Hopf分支的临界条件与性质。并给出干扰素-α和伊马替尼联合效应T细胞控制慢性粒细胞白血病的条件，如在药物干预下，调节分化时滞会使慢性粒细胞白血病干细胞与白血病成熟细胞的数量呈现稳定不增状态，或由大振幅周期波动转向为小振幅波动状态。最后，数值模拟验证了所得理论。

关键词：慢性粒细胞白血病；稳定性；Hopf分支；周期解；细胞分化时滞

DOI：10.15938/j.jhust.2024.05.015

中图分类号： O175;O193

文献标志码： A

文章编号： 1007-2683（2024）05-0132-10

Stability and Bifurcation of the Immune Model of Chronic Myeloid Leukemia with Time Delay

WANG Jingnan， SUN Yue

（School of Sciences， Harbin University of Science and Technology， Harbin 150080， China）

Abstract：In order to investigate the effects of the differentiation delay in chronic myeloid leukemia stem cells on the dynamic behaviors among chronic myeloid leukemia stem cells， chronic myeloid leukemia mature cells and effector T cells， a delayed immune model of chronic myeloid leukemia with the treatment of interferon-alpha and imatinib is established. Through the stability analysis of the modified time-delay model， using normal form and central manifold theory， the critical conditions and properties of Hopf bifurcation are obtained. In addition， the conditions for the control of chronic myeloid leukemia by interferon-alpha and imatinib combined with effector T cells are given. For example， under the intervention of drugs， adjusting the time delay of differentiation can make the number of stem cells and mature cells of chronic myeloid leukemia show a stable and non-increasing state， or transition from large amplitude periodic oscillation state to small periodic oscillation state. Finally， numerical simulations verify the obtained theories.

Keywords：chronic myeloid leukemia; stability; Hopf bifurcation; periodic solution; cell differentiation time

0 引 言

慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia， CML），是常见白血病之一，主要是由于骨髓造血干细胞发生了基因突变，导致了骨髓当中髓系细胞的大量地增殖，这些不成熟的白细胞，即血癌细胞，主要是以大量不能进一步分化的成熟的粒细胞增殖为主。大量血癌细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血，且能够通过血液在全身扩散，在血管内挤占了正常血细胞的生存空间，导致机体不能正常运转，甚至导致患者的死亡^［1-5］。

研究发现，除骨髓移植外，干扰素-α（Interferon-Alpha， IFN-α）对早期慢性粒细胞白血病患者具有较高缓解率^［6］，但由于慢性粒细胞白血病干细胞可分化出成熟粒细胞，易导致白血病的复发^［7］。学者们为解决这一问题，进一步研究，发现靶向药物伊马替尼联合干扰素-α能够刺激机体产生抗白血病免疫反应，抑制慢性粒细胞白血病病情的发展^［8-9］。还得出肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes， TIL）、干扰素IFN-α与伊马替尼联合治疗白血病，不但能激活宿主免疫细胞并促进CML细胞凋亡，而且可抑制癌症干细胞的存活率^［10］，并根据白血病的这一治疗机理，建立了一系列数学模型^{［7，11-12］}，为治疗慢性粒细胞白血病提供理论支持与参考。

在慢性粒细胞白血病干细胞分化过程中存在相对较长的时间延迟^［13］，因此Pujo-Menjouet等^［14］建立了无治疗项的慢性粒细胞白血病干细胞时滞模型。本文受到文［13-14］的启示，又参考了文［7］、［15］中对慢性粒细胞白血病治疗的刻画，将分化时滞引入到文［7］所建的干扰素IFN-α联合伊马替尼治疗白血病免疫模型中，并进行稳定性与Hopf分支分析，进一步来了解和探索分化时滞对抑制慢性粒细胞白血病复发的规律。

1 CML模型的背景与平衡点存在性

根据文［13-14，16-19］在肿瘤模型引入时滞的思想，将慢性粒细胞白血病干细胞在分化过程中存在的分化时滞，引入到文［7］的模型中，具体形式如下：

S·（t）=rS（t）1－S（t）K－γ1Q1S（t）T（t）S（t）+hS－μSS（t）

L·（t）=dSS（t－τ）－γ1Q1L（t）T（t）L（t）+hL－μLL（t）

T·（t）=T0+I+（2mλ0Q2－γ2Q1）T（t）（S（t）+L（t））T（t）+hT－

μTT（t）（1）

其中，S（t），L（t），T（t）分别表示CML干细胞，CML成熟细胞和效应T细胞的数量。

r为CML干细胞增殖率；K为CML干细胞的最大容纳量；hS、hL和hT是米氏常数；Q1和Q2为输注IFN-α分别对CML细胞和效应T细胞的影响效果（若Q1=1且Q2=1，则表示进行了无IFN-α参与的单一的伊马替尼的治疗；若Q1≠1且Q2≠1，则表示IFN-α联合伊马替尼的治疗）；γ1和γ2分别表示单一伊马替尼诱导下CML细胞和效应T细胞的损耗率；T0为机体本身持续产生的效应T细胞的数量；I为肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗项，即表示向血液中输注TIL使得效应T细胞增长的速率（I=0表明无TIL治疗情况）；m为细胞分裂的平均次数；λ0为T细胞遇到CML干细胞或CML成熟细胞后存活的比率；μS，μL和μT分别为CML干细胞，CML成熟细胞和效应T细胞的死亡率；dS表示CML干细胞分化为CML成熟细胞的速率；τ表示CML干细胞分化为CML成熟细胞所需时间（简记为分化时滞）。

通过无量纲变换x（t）=S（t）/hS，y（t）=L（t）/hL，z（t）=T（t）/hT，则模型（1）可简化为

（t）=rx（t）（1－ax（t））－b1αx（t）z（t）1+x（t）－μSx（t）

（t）=dSβαx（t－τ）－b1βy（t）z（t）1+y（t）－μLy（t）

（t）=s0+2mλ0Q2－b2αz（t）（x（t）+y（t））1+z（t）－μTz（t）（2）

其中，α=hT/hS，β=hT/hL，a=hS/K，b1=γ1Q1，b2=γ2Q1，s0=（T0+I）/hT。

可见，模型（2）总存在一个无CML干细胞和无CML成熟细胞的平衡点E0=（0，0，s0/μT），简称为无肿瘤平衡点。另外，若模型（2）存在一个CML干细胞和CML成熟细胞均不为零的平衡点（简称肿瘤平衡点）E*=（x*，y*，z*），则需满足以下等式：

y*=β［μT（r－μS－arx*）（1+x*）－b1αs0］bb1α（r－μS－arx*）（1+x*）×

［（r－μS－arx*）（1+x*）+b1α］－βαx*（3）

z*=（r－μS－arx*）（1+x*）b1α（4）

其中x*为如下方程的最小正实根，

（μL+dS）x*（r－rax*－μS）（1+x*）－

μL［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］bb1（r－rax*－μS）2（1+x*）2=

β［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］－bb1βx*（r－rax*－μS）（1+x*）β［μT（r－rax*－μS）（1+x*）－b1αs0］［（r－rax*－μS）（1+x*）+b1α］+bb1（r－rax*－μS）（1+x*）（α－βx*）（5）

这里b=2mλ0Q2－b2。

便于研究平衡点E*的存在稳定性，给出如下假设：

（H1）0lt;x*lt;（r－μS）/ra且1－agt;0；

（H2）s0b1α/μT+μSlt;rlt;μS/（1－a）。

定理1 若条件（H1）和（H2）成立，则模型（2）存在肿瘤平衡点E*=（x*，y*，z*），其中x*、y*、z*如式（3）、式（4）、式 （5）所示。

2 模型平衡点稳定性分析

模型（2）在平衡点E～（，，）处的线性化系统为

X·（t）=AX（t）+BX（t－τ）（6）

其中，X（t）=^{（x（t）－，y（t）－，z（t）－）}T，其系数矩阵为

A=a¹¹0a¹³0a²²a²³a³¹a³²a³³，B=000dSβ/α00000，（7）

a¹¹=（r－2ra－μS）－b1α^（1+）2，a¹³=－b1α1+，

a²²=－μL+b1β^（1+）2，a²³=－b1β1+，

a³¹=2mλ0Q2－b2α·1+，a³²=2mλ0Q2－b2β·1+，

a³³=－μT－μT－s0（1+）。

方程（6）的特征方程可写为如下形式：

λ3+p1λ2+p2λ+p3+q0e^－λτ=0（8）

其中，

p1=b1β^（1+）2－μT－s0（1+）－b1α^（1+）2+μL+μT+ra，

p2=（μLμT+raμL+raμT）+μT－s01+b1α^（1+）2－

b1β^（1+）2－μL+ra+b1β（μT+ra）^（1+）2－

b1α^（1+）2μL+μT+b1β^（1+）2+

b1（2mλ0Q2－b2）1+1++1+，

p3=b1（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+）μL+b1β^（1+）2－

b1α^（1+）2－ra

μL+b1β^（1+）2μT－μT－s0（1+）+

b1（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+），

q0=b1dS（2mλ0Q2－b2）（1+）（1+）。

如果方程（8）中（，，）取值为（0，0，s0/μT），那么就可算出模型（2）在平衡点E0处的线性化特征方程的根分别为

λ1=r－μS－b1αs0μT，λ2=－μL+b1βs0μT，

λ3=－μT。

定理2 当τ=0时，如果rlt;μS+b1αs0/μT时，则模型（2）仅存在唯一的局部渐近稳定无肿瘤平衡点E0=（0，0，s0/μT）；如果rgt;μS+b1αs0/μT时，则模型（2）的无肿瘤平衡点E0不稳定的。

注：由定理2可知，若τ=0，当条件（H1）和（H2）成立时，模型（2）除不稳定的无肿瘤平衡点外E0，还存在肿瘤平衡点E*。若E0稳定，那么模型（2）一定不存在肿瘤平衡点E*。

为了便于利用Hurwitz条件，研究肿瘤平衡点E*稳定性，给出如下假设条件：

（H3）rlt;1+x*x*（1－a－ax*）b1βz*^（1+y*）2－μT1+z*+μL+μT

（H4）dSgt;αx*1+x*μT（μL^（1+y*）2+b1βz*）（2mλ0Q2－b2）^（1+y*）2+b1y*1+y*且p2gt;（p3+q0）/p1

定理3 当τ=0时，如果假设（H1），（H2），（H3）和（H4）成立，则模型（2）的肿瘤平衡点E*是局部渐近稳定的。其中，假设（H4）中p1，p2，p3，q0的表达式（见方程（8）的系数）中的，，取值分别是满足式（3），式 （4）和式（5）的x*，y*，z*。

证明：根据定理1可知，若假设（H1）和（H2），成立，则模型（2）存在肿瘤平衡点E*。

当τ=0时，由方程（8）可知，模型（2）在E*的特征方程为

λ3+p1λ2+p2λ+p3+q0=0（9）

其中p1、p2、p3、q0的表达式中的、、取值分别为满足式（3），式（4）和式（5）的x*、y*、z*。

当^{rlt;1+x*x*（1－a－ax*）}b1βz*^（1+y*）2－μT1+z*+μL+μT，则p1gt;0；

当dSgt;αx*1+x*μT（μL^（1+y*）2+b1βz*）（2mλ0Q2－b2）^（1+y*）2+b1y*1+y*，p2gt;p3+q0p1时，p3+q0gt;0且满足p1p2－（p3+q0）gt;0。因此，根据Hurwitz稳定性判据可知，方程（9）的根均具有负实部，则肿瘤平衡点E*是局部渐近稳定的。定理得证。

注：若肿瘤平衡点E*是局部渐近稳定的对应于白血病干细胞与成熟细胞趋于平稳不增状态。

下面研究CML免疫过程中CML干细胞的分化时滞τ对肿瘤平衡点E*稳定性的影响。

定理4 如果模型（2）满足假设（H1），（H2），（H3）和（H4），还满足如下假设条件：

（H5）p21－2p2gt;0，p22－2p1p3gt;0，p23－q20lt;0，

那么0≤τlt;τ0时，模型（2）的肿瘤平衡点E*局部渐近稳定；τ=τ0时，模型（2）在肿瘤平衡点E*处经历Hopf分支。其中，p1、p2、p3、q0的表达式（见方程（8）的系数）中的、、取值分别是满足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*。

证明：当τ=0时，根据定理3可知，若假设（H1），（H2），（H3）和（H4）成立，则模型（2）的肿瘤平衡点E*是局部渐近稳定的。当τ≠0时，将特征方程（8）的系数中、、分别选取为满足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*，则可得模型（2）在平衡点E*的特征方程。假设模型（2）在平衡点E*的特征方程随着时滞τ的增加，具有一对纯虚根，记为^λ=±iω（ωgt;0）。

将λ=iω（ωgt;0）代到特征方程（8）中，可得：

－iω3－p1ω2+ip2ω+p3+q0e^－iωτ=0（10）

将式（10）分离实虚部，再两边平方并相加，可得

ω6+（p21－2p2）ω4+（p22－2p1p3）ω2+p23－q20=0（11）

经计算可知式（11）的常数项p23－q20lt;0，由多项式性质知，式（11）有唯一的正实根，记作ω0。因此，模型（2）在平衡点E*的特征方程有唯一的一对纯虚根，即λ=±iω0。

另外，分离方程（10）的实部和虚部后，可得^{sin（ω0τ）=}（－ω30+p2ω0）/q0，cos（ω0τ）=（p1ω20－p3）/q0。则ω0对应的时滞临界值τn（n=0，1，2，…）为

τn=1ω0arccosp1ω20－p3q0+2nπω0，sin（ω0τ）≥0

－1ω0arccosp1ω20－p3q0+2（n+1）πω0，sin（ω0τ）lt;0（12）

令τ0=min{τn}，当0≤τlt;τ0时，模型（2）的肿瘤平衡点E*=（x*，y*，z*）仍保持稳定。

下面验证横截条件，将λ视为τ的函数，特征方程（8）对τ进行微分，有：

［3λ2+2p1λ+p2－τq0e^－λτ］dλdτ=λq0e^－λτ（13）

由此可得，signd（Reλ）dτ^{τ=τ0，λ=iω0}=1ω20sign{3ω60+^{2（p21－2p2）ω40+}（p22－2p1p3）ω20}。当E*存在时，若p21－2p2gt;0，p22－2p1p3gt;0，p23－q20lt;0即（H5）成立，则signd（Reλ）dτ^{τ=τ0，λ=iω0}gt;0，横截条件成立，那么模型（2）在E*处经历Hopf分支。定理得证。

注：若模型（2）在肿瘤平衡点E*处经历Hopf分支，出现周期解对应于白血病干细胞与成熟细胞数量处于周期波动，这说明白血病呈周期复发状态。

3 Hopf分支方向与周期解的存在性

利用文［20］的中心流形定理和规范型理论，研究τ=τ0时模型（2）的Hopf分支方向及分支周期解的存在性和稳定性。对模型（2）做变换，令（t）=^x（t）－x*，（t）=y（t）－y*，（t）=z（t）－z*，仍将^{（t），（t），（t）}分别记为x（t），y（t），z（t），且记

X（t）=（x（t），y（t），z（t））T，

则模型（2）可记为如下的矩阵方程

X′（t）=AX（t）+BX（t－τ）+f（τ，X（t－τ））（14）

其中，矩阵A和B（见方程（7）中A和B）元素中的、、取值分别是满足式（3），式 （4）和式（5）的x*、y*、z*。

f（τ，X（t－τ））=¹¹³xz+¹¹¹x2+¹¹¹³x2z+¹¹¹¹x3+…

²²³yz+²²²y2+²²²³y2z+²²²²y3+…

³¹³xz+³²³yz+³³³z3+³¹³³xz2+³²³³yz2+³³³³z3…

且γ1=1+x*，γ2=1+y*，γ3=1+z*，¹¹³=^{－b1α/γ21，}

¹¹¹=b1αz*－raγ31γ31，¹¹¹³=b1αγ31，¹¹¹¹=－b1αz*γ41；

²²³=－b1βγ22，²²²=b1βz*γ32，²²²³=b1βγ32，

²²²²=－b1βz*γ42;³¹³=2mλ0Q2－b2αγ23，

³²³=2mλ0Q2－b2βγ23，³¹³³=－2mλ0Q2－b2αγ33，

³²³³=－2mλ0Q2－b2βγ33，³³³=－2mλ0Q2－b2γ33x*α+y*β，

³³³³=2mλ0Q2－b2γ43x*α+y*β。

根据Xt（θ）∈C1（［－τ0，0］，R3）方程（14）可转化为

X′t（θ）=A（τ）Xt（θ）+RXt（θ）（15）

定理5 设^{（q1，q2，q3）}T和D-（q*1，q*2，q*3）T是^A（0）和A*（0）的对应于特征根iω0和－iω0的特征向量，则A（τ）和A*（τ）对应于特征根iω0和－iω0的特征向量可分别表示为

q（θ）=^{（q1，q2，q3）}Te^iω0θ，q*（s）=D-^{（q*1，q*2，q*3）}Te^iω0s

其中，D^－1=（q1*1+q2*2+q3*3）+dSβατ0q1*2e^iω0τ0

θ∈［－τ0，0），s∈（0，τ0］，q1=αμL+b1βz*^（1+y*）2+iω0，

q2=dSe^－iω0τ0－βy*（1+x*）x*（1+y*）b1αx*z*^（1+x*）2－rax*－iω0，

q3=1+x*b1x*b1αx*z*^（1+x*）2－rax*－iω0μL+b1βz*^（1+y*）2+iω0，

q*1=－βdSe^iω0τ0+μL+b1βz*^（1+y*）2－iω0，

q*2=αb1αx*z*^（1+x*）2－rax*+iω0，

q*3=αβ（1+z*）（2mλ0Q2－b2）z*μL+b1βz*^（1+y*）2－

iω0b1αx*z*^（1+x*）2－rax*+iω0。

根据文［21］的计算过程，模型（2）在中心流形上的解可由方程

z′0（t）=iω0z0+g²⁰（θ）z202+g¹¹（θ）z002+g⁰²（θ）202+g²¹（θ）z2002+…确定，计算可得：

g²⁰（θ）=2D{*1（q1q3¹¹³+q21¹¹¹）+*2（q2q3²²³+

q22²²²）+*3（q1q3³¹³+q2q3³²³+q23³³³）}，

g⁰²（θ）=2D{*1（13¹¹³+21¹¹¹）+*2（23²²³+

22²²²）+*3（13³¹³+23³²³+23³³³）}，

g¹¹（θ）=2D{*1［（1q3+q13）¹¹³+2q11¹¹¹］+

*2［（2q3+q23）²²³+2q22²²²］+*3［（1q3+

q13）³¹³+（2q3+q23）³²³+2q33³³³+（q231+

2q1q33）³¹³³+（q232+2q2q33）³²³³］}，

g²¹（θ）=2D*1^（3）W¹¹（0）q1+^（1）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）12+^（1）W²⁰（0）32¹¹³+（^（1）W²⁰（0）1+

^（1）W¹¹（0）q1）¹¹¹+（q213+2q11q3）¹¹¹³+

3q211¹¹¹¹+*2^（3）W¹¹（0）q2+^（2）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）22+^（1）W²⁰（0）32²²³+（^（2）W²⁰（0）2+

^（2）W¹¹（0）q2）²²²+（q223+2q22q3）²²²³+

3q222²²²²+*3×^（3）W¹¹（0）q1+^（1）W¹¹（0）q3+

^（3）W²⁰（0）12+^（1）W²⁰（0）32³¹³+^（3）W¹¹（0）q2+

^（2）W¹¹（0）q3+^（3）W²⁰（0）22+^（1）W²⁰（0）32³²³+

（^（3）W²⁰（0）3+^（3）W¹¹（0）q3）³³³+3q233³³³³。

其中^（k）W²⁰（θ）和^（k）W¹¹（θ）分别为三维向量W²⁰（θ）和W¹¹（θ）的分量，k=1，2，3。

通过计算，可知

W²⁰（θ）=ig²⁰ω0q（0）e^iω0θ+i⁰²ω0（0）e^－iω0θ+E1e^2iω0θ

W¹¹（θ）=－ig¹¹ω0q（0）e^iω0θ+i¹¹ω0（0）e^－iω0θ+E2e^2iω0θ

其中，

E1=2M^－11q1q3¹¹³+q21¹¹¹

q2q3²²³+q22²²²

q1q3³¹³+q2q3³²³+q23³³³，

E2=2M^－12（1q3+q13）¹¹³+2q11¹¹¹

（2q3+q23）²²³+2q22²²²

（1q3+q13）³¹³+（2q3+q23）³²³+2q33³³³+

（q231+2q1q33）³¹³³+（q232+2q2q33）³²³³，

M1=2iω0－x*b1αz*^（1+x*）2－ra0b1αx*1+x*

－dSβαe^－2iω0τ02iω0+μL+b1βz*^（1+y*）2b1βy*1+y*

（b2－2mλ0Q2）z*α（1+z*）（b2－2mλ0Q2）z*β（1+z*）2iω0+μT－μTz*－s0z*（1+z*），

M2=－x*b1αz*^（1+x*）2－ra0b1αx*1+x*

－dSβαμL+b1βz*^（1+y*）2b1βy*1+y*

（b2－2mλ0Q2）z*α（1+z*）（b2－2mλ0Q2）z*β（1+z*）μT－μTz*－s0z*（1+z*）

根据上面的分析和文［21］，可得如下结论：

定理6 当τ=τ0，若模型（2）满足假设（H1），（H2），（H3），（H4）和（H5），那么模型（2）在E*处经历Hopf分支，当μ2gt;0（μ2lt;0）时，模型（2）在τgt;^{τ0（τlt;τ0）}时分支出周期解；如果β2lt;0（β2gt;0），则分支周期解稳定（不稳定），其中β2=2Re［C1（τ0）］，^C1（τ0）=i2ω0g¹¹g²⁰－2|g¹¹|2－|g²⁰|23+g²¹2，μ2=－Re［C1（τ0）］Re{λ′（τ0）}，Re{λ′（τ0）}=ω20［3ω60+2（p21－2p2）ω40+（p22－2p1p3）ω20］^－1。

4 数值模拟

参考文［22-25］模型系数，选取模型（1）中参数如表1所示。

由表1，经计算，可得模型（2）中参数值为

α=^1000，β=0.1，a=^0.0667，s0=1.015×10^-6（17）

另外，可得s0/μT=^5.0750×10^-4。当选取m=4，Q1=1，Q2=1时，即仅用单一伊马替尼（无IFN-α治疗）时，经计算可得

b1=0.0078，b2=0.0101（18）

从而z_max=（r－μS）/（b1α）=6.4103×10^-4gt;s0/μT。

由定理1可知，模型（2）除无肿瘤平衡点E0=（0，0，^5.0750×10^-4）之外还存在一个肿瘤平衡点E*^m=4=^（7.2004×10^－2，^4.3922×10^-4，^6.8190×10^-4）（见图1（a），τ=0时的波形图）；当选取m=4，Q1=7.82^［22］，Q2=10^［25］时，即伊马替尼联合IFN-α治疗时，经计算，可得模型（2）中的参数为：

b1=0.0610，b2=0.0793（19）

从而z_max=（r－μS）/（b1α）=8.1973×10^-5lt;s0/μT。

由定理2可知，此时模型（2）只存在无肿瘤平衡点E0=（0，0，^5.0750×10^-4）（如图1（b）所示τ=0时模型（2）的波形图），这说明伊马替尼联合IFN-α治疗比单一的伊马替尼治疗效果好。

图1 初值取（9.0×10^-4，1.5×10^-5，4.5×10^-4）

Fig.1 The initial value is （9.0×10^-4，1.5×10^-5，4.5×10^-4）

若模型（2）的参数取表1和条件为（18）的值，再分别取m=6和m=8时，模型（2）均存在肿瘤平衡点，其具体值为

E*^m=6=（1.4411×10^－2，8.7909×10^－5，6.4926×10^－4），

E*^m=8=（3.4236×10^－3，2.0884×10^－5，6.42990×10^－4）。

结果显示，当分化时滞为零时，肿瘤平衡点的稳定性与细胞分裂次数m无关，如图2所示。因此，下面的所有讨论均以m=4进行。

CML干细胞的内禀增长率r影响着肿瘤平衡点E*的存在性。根据定理2，参数r的临界值记为r*=μS+b1αs0/μT。利用Matlab计算可得参数的临界值为r*=0.007。若取rlt;0.007时，当分化时滞趋于零时，模型（2）只存在局部稳定的无肿瘤平衡点E0；若取rgt;0.007时，当分化时滞趋于零时，模型（2）的无肿瘤平衡点E0不稳定，存在肿瘤平衡点E*，如图3所示。另外，结合文［7］中对TIL治疗的讨论，可知当τ=0且rlt;r*时，E0稳定，当τ=0时，将rlt;r*进一步变形可得

Igt;I*=（r－μS）hSμT/（γ1Q1）－T0=1.2671×104

这说明当τ=0时，若模型（2）的参数I大于临界值I*时，无肿瘤平衡点E0稳定，即在使用伊马替尼治疗时，同时增大TIL治疗的剂量强度可有效抑制CML干细胞增长。当单一靶向药物伊马替尼治疗，如果能刺激体内效应T细胞迅速杀伤CML成熟细胞，则也可有效控制CML成熟细胞快速增长。

另外，从图3可见，当CML成熟细胞生长较缓慢^（0.0070≤rlt;^0.0103），CML成熟细胞会趋于稳定；当CML成熟细胞生长较快（r≥^0.0103），肿瘤平衡点E*不再稳定。

如果分化时滞不为零时，选取模型（2）参数r=^0.0103外，模型（2）的其他参数参考表1和条件（18）取值，经计算可得模型（2）肿瘤平衡点为

E*=（0.1466，8.9412×10^－4，0.0011）

根据式（10）可得方程的唯一正根ω0=^{0.00258799，}且Re{λ′（τ0）}=^3.6770×10^－6gt;0，故此时E*满足定理3的条件。再由式（12）可得τ0=^18.0636，利用Matlab计算得

C1（τ0）=－1.1085×10¹⁰－9.7601×10¹⁰i，

β2=－2.2170×10¹⁰lt;0，μ2=3.0146×10¹⁵gt;0。

由定理4，可知当τ=7lt;τ0时，模型（2）的肿瘤平衡点E*是渐近稳定的（如图4所示的实线相图和波形图），当分化时滞τ=21gt;τ0时，β2lt;0，μ2gt;0，在模型（2）的肿瘤平衡点E*处分支出稳定的周期解，如图4所示的虚线相图和波形图。说明时滞τ的大小可以影响CML患者病情。

如果选取模型（2）参数r=^0.0103，其他参数均在表1和参数条件（19）中取值，经计算可得模型（2）仅存在稳定的无肿瘤平衡点；此时，将r取为^0.0528，模型（2）存在肿瘤平衡点，且可得τ0=^18.8673为模型（2）在此肿瘤平衡点经历Hopf分支的临界点。根据这一计算结果，模拟了在相同的分化时滞τ=21的条件下，r=^0.0103和r=^0.0528时模型的波形图，如图5所示。从图5可见，如果慢性粒细胞白血病干细胞增殖率较小（r=^0.0103）时，CML成熟细胞数量经过时间330以后，一直稳定趋于0；当CML干细胞增殖率较大（r=^0.0528）时，CML成熟细胞数量在时间330至⁶⁶⁰⁰之间，稳定趋于0后，会出现小振幅波动，这说明慢性粒细胞白血病有复发现象。

另外，根据Hopf分支的临界值（12）表达式，模型（2）除hS，hT参数和r=^0.0103以外，其他参数均取表1和参数条件（18），可以得出临界值τ0与α之间的关系图，如图6所示。

从图6可见，当α=¹⁰⁰⁰时，分化时滞的临界值τ0约为18，这与从式（12）算出的临界值一致，且还可以看出时滞临界值τ0随α的减小而增大。由α=hT/hS可知，当效应T细胞的米氏常数hT与CML干细胞的米氏常数hS比值α越小，模型（2）在肿瘤平衡点经历Hopf分支的临界值就越大，这说明， 此时可较容易地通过调节CML干细胞分化时滞的大小，来抑制CML成熟细胞呈周期波动。

5 结 论

以慢性粒细胞白血病干细胞分化时滞为参数的研究结果可知，在药物干预下，分化时滞的存在，是解释白血病在治疗过程复发的可能原因之一，分化时滞小于Hopf分支临界值时，慢性粒细胞白血病干细胞与成熟细胞的数量呈现稳定不增状态。在相同条件下，随着分化时滞的改变，模型（2）的大振幅周期波动解可转向为小振幅波动状态。

另外，结合理论分析，还得到增殖率较大（即rgt;r*）时，无肿瘤平衡点E0不稳定对应着白血病不能彻底治愈。如果通过大量的输注TIL可清除肿瘤平衡点E*，即模型只有稳定的无肿瘤平衡点E0，不存在肿瘤平衡点，这意味着当治疗时间足够长，CML干细胞和CML成熟细胞数量将会趋于0。

图3展示了随着CML干细胞内禀增长率r值的增大，CML成熟细胞波动的振幅逐渐增大，意味着病情从稳定状态会发展到波动状态。图5表明了在相同分化时滞τ的影响下，CML干细胞内禀增长率r越小病情越稳定。

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（编辑：温泽宇）

基金项目： 国家自然科学基金（11801122）；黑龙江省自然科学基金（A2018008）.

作者简介：孙 悦（1999—），女，硕士研究生.

通信作者：王晶囡（1978—），女，博士，教授，E-mail：wangjingnan@hrbust.edu.cn.