儿童肛周瘘管型克罗恩病的临床特征及预后

方优红 罗优优 张瑞方 成琦 陈洁

（浙江大学医学院附属儿童医院/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/国家儿童区域医疗中心 1.消化内科；2.放射科，浙江杭州 310052）

近年来，我国儿童克罗恩病（Crohn's disease,CD）的发病率逐年增高，CD患儿合并肛周病变比例较高，甚至高于成人CD患者［1］，但目前缺乏关于儿童CD 肛周病变的相关研究。成人CD 患者肛周病变主要表现为肛周皮赘、中心性肛裂、肛周脓肿、肛瘘或狭窄，发生率为8%～62%［2-3］，而儿童CD肛周病变发生率为13.6%～62%［4］。肛周病变发生率报道差异较大，可能与对肛周病变的认识、评估方式及影像学检查方法等有关。肛周皮赘和肛裂一般无需特殊治疗，而瘘管型肛周病变，尤其是复杂性肛瘘，需要积极的药物及手术干预。

CD 合并瘘管型肛周病变又称为肛周瘘管型克罗恩病（perianal fistulizing Crohn's disease,pfCD）。pfCD 与疾病严重程度、生物制剂使用和肠道手术比例增加有关。本研究对我中心2015 年4 月—2023 年4 月期间诊治的pfCD 患儿的临床资料进行回顾性分析，分析其临床特征、治疗及预后，从而为更好管理pfCD患儿及改善预后提供实践证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选择2015年4月—2023年4月期间在浙江大学医学院附属儿童医院诊断为CD的患儿为研究对象。CD诊断标准依据2014年欧洲儿科胃肠肝病营养学会的诊断标准［5］及2019 年中国《儿童炎症性肠病诊断和治疗专家共识》［6］。纳入标准：（1）发病年龄6～17 岁；（2）初诊时有肛周影像学检查（磁共振成像或肛周超声）；（3）规范治疗，随访资料完整。排除标准：（1）随访过程中修正诊断不符合CD；（2）合并严重感染、淋巴瘤等肿瘤性疾病。研究期间共诊断176 例CD 患儿，去除资料不完整者14例，修正诊断不符合CD者20例，最终共纳入142 例CD 患儿。根据在初诊及随访过程中是否发生瘘管型肛周病变，分为pfCD 组（60例，42.3%）和非pfCD组（82例，57.7%）。

本研究经我院伦理委员会批准（2023-IRB-0065-P-01）。

1.2 资料收集

通过医院电子病历系统，收集患儿的一般信息、肛周影像学检查结果、内镜检查结果、实验室检查结果、治疗药物（包括抗生素、生物制剂和免疫调节剂）和手术治疗情况。收集儿童克罗恩病疾病活动指数（pediatric Crohn's disease activity index,PCDAI）［7］和克罗恩病内镜严重程度评分（Crohn's disease endoscopic index of severity,CDEIS）［8］。PCDAI<10.0 定义为缓解期［9］，CDEIS<3 分为内镜下缓解［10］。CD 病变范围根据巴黎分类［11］。

1.3 肛瘘分型及定义

肛周病变的诊断根据体格检查、肛周影像学检查（磁共振成像或肛周超声）或者麻醉下肛周病变探查术。

肛瘘分型：根据美国胃肠病学会分型，分为简单性肛瘘和复杂性肛瘘［12］。简单性肛瘘：低位肛瘘（包括浅表型、低位括约肌间型和低位经括约肌间型），仅有单个瘘管，不合并肛周脓肿、直肠阴道瘘或肛管直肠狭窄。复杂性肛瘘：高位肛瘘（高位括约肌间型、高位经括约肌间型、括约肌上型和括约肌外型），可存在多个瘘管，可合并肛周脓肿、直肠阴道瘘或肛管直肠狭窄［12］。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（），组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料用例数和百分率（%）表示。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿基线资料比较

pfCD 组患儿男性比例、年龄别身高Z 评分高于非pfCD 组（P<0.05）。病变范围按照巴黎分类，pfCD 组累及结肠、小肠结肠比例，以及合并上消化道病变比例高于非pfCD组（P<0.05）。两组患儿初诊年龄、初诊时年龄别体重指数Z 评分、初诊PCDAI评分和初诊CDEIS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组患儿基线资料比较

pfCD组患儿中，以瘘管型肛周病变为CD首发表现的19 例（32%），消化道症状和瘘管型肛周病变同时为CD 首发表现的36 例（60%），其余5 例（8%）瘘管型肛周病变在病程中出现。以瘘管型肛周病变为CD 首发表现患儿的初诊时PCDAI 和CDEIS 评分分别为15.0（12.5，22.5）和1.4（0.2，6.3）分，低于以非瘘管型肛周病变为首发表现的患儿［分别为30（18.7，37.5）、8.8（3.0，18.4）分］，差异有统计学意义（分别Z=-2.90、-2.38，P=0.003、0.016）。

2.2 pfCD组患儿肛周磁共振成像和肛周超声检查结果比较

58 例pfCD 患儿初诊时进行了肛周磁共振成像检查，瘘管型肛周病变检出率为67%（39/58）；50例初诊时进行了肛周超声检查，瘘管型肛周病变检出率为88%（44/50）。48例初诊时同时行肛周磁共振成像和肛周超声检查，79%（38/48）患儿两者均检出瘘管型肛周病变。

2.3 两组患儿的药物治疗

pfCD 组88%（53/60）患儿使用英夫利西单抗（infliximab,IFX）诱导缓解治疗，95%（55/58）使用IFX 维持缓解治疗；而非pfCD 组63%（52/82）患儿用全肠内营养（exclusive enteral nutrition,EEN）诱导缓解治疗，45%（34/75）用IFX维持缓解治疗。pfCD 组患儿IFX 诱导缓解和维持缓解治疗比例均高于非pfCD组（P<0.001），见表2。

表2 两组患儿治疗及预后比较 ［例（%）］

57 例（95%）的pfCD 患儿合并使用抗生素治疗，其中2 例使用了头孢曲松静脉滴注治疗，1 例使用万古霉素静脉滴注治疗，其余54 例均使用静脉滴注或口服甲硝唑抗感染治疗。pfCD 患儿使用抗生素中位时间为1.0（0.5，2.0）个月。

2.4 pfCD组患儿的手术治疗

随访54 周，pfCD 组患儿38%（23/60）为简单性肛瘘，62%（37/60）为复杂性肛瘘。复杂性肛瘘患儿84%（31/37）行手术治疗，其中30%（11/37）行非切割性肛瘘挂线引流术，32%（12/37）行肛瘘非切割性挂线引流术及肛周脓肿切排术，14%（5/37）行肛周脓肿切排术，8%（3/37）行肛周脓肿切排及瘘管切除术，16%（6/37）未行手术治疗。18 例（49%）患儿行2 次及以上手术治疗。复杂性肛瘘患儿手术治疗比例、肛瘘非切割性挂线引流术比例高于简单性肛瘘患儿（P<0.05），见表3。

表3 简单性肛瘘和复杂性肛瘘患儿治疗及预后比较 ［例（%）］

2.5 pfCD和非pfCD组患儿预后

治疗54 周2 组患儿黏膜愈合率和临床缓解率差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。治疗54周pfCD 患儿瘘管愈合率为57%（34/60），其中复杂性肛瘘患儿瘘管愈合率低于简单性肛瘘患儿（P<0.05），见表3。

3 讨论

CD 患者肛周病变发生率高，既往研究发现不同种族CD患者合并肛周病变的比例不同，文献报道黑人和亚洲人肛周病变发病率高于白人［13］。新西兰一项基于人群的研究显示所有形式的肛周病变总发生率为26.5%［14］。本研究pfCD占CD患儿的42.3%，高于文献报道［14］，可能与人种、年龄和检查手段不同有关。本研究中所有CD患儿在初诊时均进行肛周磁共振成像或肛周超声检查，肛周病变检出率相对较高。pfCD 的发生有明显的性别倾向，一项多中心的研究表明，男性CD患者pfCD好发［3］，本研究结论与之一致。

本研究中pfCD组患儿病变范围根据巴黎分类，结肠、小肠结肠累及比例高于非pfCD 组，而小肠累及比例低于非pfCD组，可能与CD患儿瘘管的发生机制有关，结肠受累的CD患儿更容易发生肛周瘘管型病变；pfCD 组患儿合并上消化道病变的比例显著高于非pfCD组，提示pfCD组患儿病变范围更广泛。两组患儿初诊时，年龄别体重指数Z 评分、PCDAI 和CDEIS 评分相比差异无统计学意义，提示两组患儿在疾病严重程度上相近。而pfCD 组年龄别身高Z 评分较非pfCD 组高，可能与pfCD 患儿因肛周病变更容易被早期诊断并积极治疗，从而对身高的影响较小有关。

一项对296例儿童CD患者的回顾性研究发现，40%的CD 患儿诊断时即为pfCD，随访8.5 年，10%的患儿进展为pfCD，平均进展为pfCD 的时间为3.5 年，主要危险因素为合并非pfCD 肛周病变，如皮赘、中心性肛裂［3］。本研究中32%的患儿以瘘管型肛周病变为CD首发表现，起病时无明显消化道症状，8%的患儿则在病程中出现瘘管型肛周病变。因此，对无明确继发性因素出现肛周瘘管型病变的患儿，需警惕是否合并消化道症状，即使无明显消化道症状，也需警惕CD可能，需积极随访，必要时需内镜检查，从而早期诊断CD。而CD 患儿治疗过程中，也需要严密随访肛周病变的情况。本研究中以瘘管型肛周病变为CD首发表现的患儿，初诊时CDEIS 和PCDAI 评分均显著低于以非瘘管型肛周病变为首发表现的患儿，提示当发生肛周瘘管型病变时疾病活动指数及肠道炎症仍较轻，CD 的瘘管型肛周病变发生与肠道炎症的严重程度并不完全相关。以肛周瘘管型病变为首发表现的早期CD 患儿是否需要积极治疗肠道病变，提早治疗是否能改变疾病的进程目前尚无文献报道。

肛周病变主要通过临床症状、体格检查和肛周影像学检查诊断，推荐磁共振成像和麻醉下探查作为CD患儿肛周瘘管型病变的首选检查［15］。超声检查因简单方便，也可以作为肛周病变的检查及随访检查，但是比较依赖于检查者的经验及肛周病变的位置和类型。本研究中，79%的pfCD 患儿超声检查和磁共振成像对肛周病变的检出情况相符。超声检查容易实施、经济，可以作为简单性肛瘘的随访手段之一，而对于复杂性肛瘘超声检查不能准确评估肛瘘的情况，需要结合磁共振成像及麻醉下探查诊断及评估。

推荐复杂性肛瘘的CD患儿早期使用生物制剂治疗，尤其是肿瘤坏死因子-α 抑制剂治疗，并且早期行肛瘘非切割性挂线引流术联合抗感染治疗，能增加肛周瘘管型病变的愈合率［16-17］。IFX 为CD患儿最常用的肿瘤坏死因子-α 抑制剂，本研究中88%的pfCD 组患儿以IFX 诱导缓解治疗，同时联合甲硝唑抗感染，复杂性肛瘘患儿应早期积极行肛瘘非切割性挂线引流术；而非pfCD 组患儿大部分疾病处于轻中度活动，采用了EEN 诱导缓解治疗。维持治疗阶段的pfCD 患儿95%继续使用IFX维持缓解治疗，比例高于非pfCD 组。文献报道亦显示儿童pfCD 患儿长期随访中生物制剂使用率更高，合并使用免疫抑制剂比例高［3］。对于复杂性肛瘘患儿，早期应用生物制剂联合手术干预可以减少肛瘘的复发［18］，联合使用免疫抑制剂增加肛瘘的愈合［19］。CD患儿因起病年龄小，容易合并各种感染，IFX联合免疫抑制剂治疗容易增加感染的风险，因此，本中心更多采用IFX 单药维持治疗，以减少联合免疫抑制剂治疗带来的不良反应。

本研究的局限性和不足主要有：（1）本研究为单中心回顾性分析，患儿来自一所儿童专科医院，研究对象存在选择性偏倚可能，pfCD 患儿比例较高。（2）pfCD 患儿的治疗方案、手术治疗适应证不同中心有一定差异，无法比较不同治疗方法对pfCD 的治疗效果差异。（3）尽管肛周超声的检查医生相对固定，仍有可能因检查医生不同，导致检查结果不一致。肛周超声对高位肛瘘检出率低，存在漏诊可能。（4）pfCD 患儿肛周病变容易复发，目前随访时间短，尚无法了解长期的治疗及预后。

综上，pfCD在儿童CD中发生率高，男性患儿更好发，pfCD 患儿与非pfCD 患儿病变范围不同，而疾病活动指数及内镜严重程度上两者相似。pfCD 患儿中绝大部分为复杂性肛瘘。复杂性肛瘘患儿IFX使用及肛瘘非切割性挂线引流术治疗比例显著高于简单性肛瘘患儿。儿童CD患儿需要密切随访，注意病程中pfCD发生。

作者贡献声明：方优红负责数据收集、分析及论文撰写，罗优优负责论文修改，张瑞芳负责肛周磁共振成像阅片，成琦负责数据收集，陈洁负责研究设计。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。