功能MRI探索2型糖尿病神经血管耦联改变机制进展

杨 东,许 珊,汪旭洋,都丽娜,林 琳,沈 晶,伍建林

(大连大学附属中山医院放射科,辽宁 大连 116000)

90%的糖尿病为2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)[1]。T2DM患者蛋白质、脂肪等营养物质代谢长期紊乱,机体处于慢性高血糖状态;其所带来的并发症可分为大血管并发症(如心血管疾病)和微血管并发症(如肾脏、视网膜和神经系统并发症等)。过去30年T2DM所致大血管并发症和死亡率不断下降,但并发认知障碍[2]、重度抑郁症[3]、焦虑[4]、严重精神疾病[5]及痴呆[6]风险增加。T2DM是轻度认知功能障碍和痴呆的主要危险因素[7-8],临床应对T2DM所致神经损伤、退行性改变及脱髓鞘病变等给予重点关注。神经血管耦联(neurovascular coupling, NVC)受损可能对于早期触发T2DM认知功能障碍具有一定作用[9];积极探索T2DM所致NVC改变与认知功能的关系,可在一定程度上指导个体化预防认知障碍。本文就功能MRI(functional MRI, fMRI)探索T2DM患者NVC改变进展进行综述。

1 NVC生理机制及病理改变

1.1 NVC生理机制 神经元代谢增加将使脑血流量(cerebral blood flow, CBF)增加,以根据神经代谢需要而在细胞水平上调整脑灌注;NVC即指神经元活动与CBF之间的这种耦联。神经血管单元(neurovascular unit, NVU)为NVC的解剖学基础,系由神经元、神经胶质细胞(星形胶质细胞和小胶质细胞)及脑血管细胞(血管平滑肌细胞、周细胞和内皮细胞)共同组成[10],对于维持CBF相对稳定及血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)稳固非常重要[11],可通过相互作用实现瞬间调节局部血液供应与区域神经活动,以使代谢需求与相关代谢产物波动保持一致。T2DM所致脑血流异常改变及神经细胞损伤与NVC改变存在密切联系,但目前尚无能够直接揭示其间关联的技术与方法。

1.2 T2DM脑血流异常改变 脑血管细胞通过对化学和机械信号做出反应(如发生细胞内级联反应)、产生肌源性反应[12]及维护BBB等机制来维持CBF稳定。T2DM所致高血糖状态、胰岛素抵抗及糖尿病代谢相关产物等均能通过影响内皮细胞功能、破坏脑血管的结构及BBB[13]而致血管不良重塑和病理性新生血管形成等,使血管肌源性反应减弱而致血流发生异常改变(图1);而脑灌注量减少使脑组织氧摄取进一步降低[14],进一步损害脑血流调节功能。

图1 T2DM所致脑血流异常改变机制图

1.3 T2DM致神经细胞损伤 目前对于糖尿病损伤神经细胞的具体机制尚未明确。既往研究[15]表明,胰岛素以星形胶质细胞为靶点,可促进突触生长、维护和修复神经元及改善海马突触可塑性等。BURY等[16]认为T2DM可通过多种机制影响NVU,或直接损伤NVU细胞及其对于动脉及微血管的作用,导致神经元摄取和利用能量异常。肠道菌群失调也可直接[17]或间接[18]通过肠道毒素或炎性因子作用于神经细胞而致其损伤。此外,T2DM所致血糖水平异常、营养缺乏及氧化应激[19]等均可损伤神经结构,引发神经细胞变性或凋亡。

1.4 T2DM所致NVC改变与认知功能损伤 T2DM可能通过神经血管失耦联机制,经由脑血流灌注异常及脑神经细胞损伤等途径造成大脑认知功能改变。NVU组件中的任一组分损伤均可导致神经元激活和血流灌注失匹配,即“神经血管失耦联”[10]。T2DM患者长期处于高血糖状态时,其脑内星形胶质细胞氧化应激反应增加,并通过干扰星形胶质细胞之间的缝隙连接而致脑内运输代谢产物信号传递中断[20],使神经血管失耦联,进而导致认知功能下降。此外,T2DM带来的氧化应激还可致内皮细胞和微血管功能障碍[21],使脑血流调节功能受损;同时脑血流灌注减低可因扩散性去极化而加速抑制性电位扩散[22],使神经活动无法与血流灌注相吻合,此亦可能为引发认知功能障碍的通路之一。

2 fMRI探究T2DM所致NVC改变

fMRI可间接检测神经元活动强度,已成为研究健康及疾病条件下大脑认知功能改变的不可或缺的工具;用于观察T2DM所致NVC改变亦已取得重要进展。

2.1 血氧水平依赖fMRI(blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI) BOLD-fMRI依赖于神经元活动与脑血流之间的NVC,是目前最广泛用于观察T2DM所致NVC改变的fMRI技术[23]。DUARTE等[24]观察T2DM患者对视觉运动刺激的BOLD信号反应,并以性能匹配刺激探测NVC,发现血流动力学反应功能(hemodynamic response function, HRF)在糖尿病早期即已发生变化,且早期HRF整体变化可能反映NVC受损;其后续研究[25]结果进一步证实fMRI可作为评估T2DM所致脑功能和NVC变化的有效工具。

2.2 ASL及其联合 BOLD-fMRI BOLD-fMRI信号变化并不能特异性反映NVC改变,却可能代表异常神经元活动或低效NVC,即神经退行性变化和/或血流异常改变。在此基础上,T2DM患者脑血流异常灌注改变逐渐受到重视。利用SPECT、PET、灌注计算机断层扫描、动态磁化率对比MRI和动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)等技术可量化测定CBF。ASL技术以磁性标记体内动脉血作为内源性示踪剂测量CBF,无辐射且无创,应用前景十分广阔。多项研究尝试以ASL描述T2DM脑灌注模式。LIU等[26]对以ASL技术比较T2DM患者和健康人脑灌注的研究进行荟萃分析,发现枕叶和顶叶CBF下降是T2DM所致脑灌注改变的特征,而此亦可能为视觉障碍和认知衰退的神经病理学机制;同时,该研究结果也对ASL技术用于测量CBF的可靠性提供了间接证据。

LIANG等[27]对健康受试者的BOLD和ASL数据进行跨体素相关性分析以间接反映全脑灰质水平NVC,通过比值分析得到单位神经活动的脑灌注量,以间接反映局部NVC,结果显示脑神经活动与CBF跨体素耦联显著相关。此后有学者[28-29]将此法用于其他神经系统疾病,基于BOLD-fMRI计算功能连接强度(functional connectivity strength, FCS)、局部一致性(regional homogeneity, ReHo)等参数,并对FCS、ReHo与CBF进行跨体素相关性分析,同时以CBF/FCS、CBF/ReHo比值间接评估精神分裂症、视神经脊髓炎患者NVC改变,进一步证实BOLD-fMRI联合ASL对于评估NVC具有一定价值。此后相关研究[30-34]多采用静息态下BOLD-fMRI联合ASL技术,以间接评估T2DM患者神经活动与血流灌注之间的关联。

2.3 fMRI衍生参数 HU等[30]计算度中心性(degree centrality, DC)和低频波动幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)与CBF的相关系数,发现该系数在T2DM患者10个脑区中显著下降;其中,左侧海马和杏仁核的ALFF-CBF分数与执行功能呈正相关,而右侧梭状回ALFF-CBF与执行功能呈负相关。YU等[31]计算CBF与DC、平均ALFF(mean ALFF, mALFF)和平均ReHo(mean ReHo, mReHo)的耦联,发现T2DM组CBF-DC、CBF-mALFF和CBF-mReHo的耦联程度在一定程度上随认知表现改善而增加;对存在CBF或DC改变区域构建 “CBFnetwork”或“DCnetwork”并计算其内 mALFF和mReHo,所获CBFnetwork显示组间CBF-mALFF与CBF-mReHo耦联存在显著变化,而DCnetwork显示CBF-DC耦联变化显著,表明以上耦联指标对于研究NVC均有重要价值。

ZHANG等[32]发现T2DM主要mReHo/mCBF比值(NVC值)下降区域包括左侧岛叶、左侧中央后回、右侧中央前回及右侧Rolandic岛盖,尤以左侧岛叶NVC值下降幅度更大;且患者短期记忆评分与左侧脑岛NVC值、左侧中央后回短/长记忆评分与NVC值均呈显著正相关。CANNA等[33]基于脑区及神经网络水平计算CBF与ALFF、ReHo、DC之间的比值,以此作为NVC值,并分析其与临床认知评分的相关性,发现T2DM患者默认模式网络(default mode network, DMN)的NVC减低,双侧背侧注意网络(dorsal attention network, DAN)和左侧显著腹侧注意网络(salience ventral attention network, SVAN)3个区域NVC增加,且SVAN的NVC异常与视觉空间认知能力下降呈正相关。张晓璐[13]同样发现T2DM患者部分DMN涵盖脑区 NVC值(FCS/CBF、ReHo/CBF比值)异常升高。以上结果提示,T2DM可能加速大脑特定区域NVC损伤而致认知功能障碍与损伤。

2.4 定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM) NI等[34]通过QSM检出大脑易感性变化区域,并以之为功能连接分析的种子点,联合DC与QSM或CBF评估NVC,观察其与认知功能减退的相关性,结果显示T2DM患者右侧海马回易感性值较高,且与蒙特利尔认知评估命名能力评分呈负相关;右侧颞中回和右侧距状裂周围皮质间功能连接明显增加;NVC系数(即DC与QSM、CBF跨体素相关性系数)在右侧海马回降低、而在右侧颞中回和右侧距状裂升高;右侧海马回及右侧颞中回NVC系数均随认知能力提高而增加。该研究将QSM、ASL与fMRI相结合得到与铁沉积相关的NVC系数,为fMRI探索T2DM所致NVC改变及进一步揭示T2DM相关认知障碍的病理生理机制提供了新的思路。

3 小结与展望

利用fMRI探索T2DM所致NVC改变研究已从最初的单一BOLD技术发展到BOLD联合ASL技术,利用fMRI衍生的ALFF、ReHo和DC等影像学指标联合CBF计算相关系数或比值,以间接反映NVC改变;再至联合QSM分析技术,基于神经和血流信号及铁沉积系数于脑区水平和神经网络水平对T2DM所致NVC改变进行横向或纵向分析与探索,并分析NVC改变与认知功能的相关性,使得NVC成为临床早期识别T2DM认知功能下降的影像学标志物,为揭示T2DM所致认知功能障碍的机制提供了新技术与思路。但现有研究大多基于静息态fMRI,未来应以NVC动态变化及其在任务状态下的改变作为研究重点。目前已有学者[35]针对健康中老年人分析部分性激素与NVC及认知状态的相关性,以帮助理解与探讨性激素水平对大脑认知功能的调节机制,并加深对神经退行性疾病的认识。未来需进一步加深MRI技术在这一领域中的应用,拓展检查手段、完善相关技术,以更好地解读NVC改变机制。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:杨东查阅文献、文章撰写;许珊、汪旭洋、都丽娜图像分析与处理;林琳、沈晶修改文章;伍建林指导、审阅文章和经费支持。