骨松宝颗粒联合西药治疗女性骨质疏松症临床研究

申钰，郑春伟，薛鸾

1. 上海市杨浦区中医医院，上海 200080；2. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

骨质疏松症（OP）为临床常见的骨科疾病，是因骨基质、骨小梁数量减少，骨组织微结构受到严重损坏，造成以骨脆性增加为明显特征的骨代谢障碍性疾病。OP 临床发病率高，病程较长，还会引起并发症的发生，可对患者的日常活动产生不利影响[1]。绝经前后女性雌激素水平下降、骨密度减小，骨形成和骨吸收失衡，钙和维生素D 吸收不足，易发生OP。女性OP 早期可无明显症状，在疾病进展过程中，患者可有骨疼痛、骨折和身体姿势变化等症状，影响脊柱、髋关节等部位的骨骼，出现行走困难、肌肉力量减弱、容易疲劳等。雌激素水平降低可诱发骨量及骨生成减少，致骨稳态的平衡被打破。骨形态发生蛋白-2（BMP-2）为一类活性较强的蛋白，可增强成骨细胞活性并反映新骨的形成状态[2]。微小RNA-133a（miR-133a）可弱化BMP-2，影响成骨细胞分化[3]。现阶段，临床对于OP 多采用降钙素、雌激素、双膦酸盐等药物进行干预[4-5]。但仍无法完全恢复骨密度，且治疗时间较长，有治疗适应证限制及长期用药风险等。骨松宝颗粒可增强骨质，缓解关节疼痛，改善血液循环，对OP、关节炎等疾病有一定的治疗作用。一项针对女性OP 的随机对照试验发现，长期使用骨松宝颗粒可显著增加患者的骨密度，降低骨折发生风险[6]。本研究观察骨松宝颗粒联合西药治疗女性OP 的临床疗效，以及对骨代谢、血清miR-133a 及BMP-2 水平的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准参照《原发性骨质疏松症诊治指南（2011 年）》[7]制定。全身多处疼痛，以腰背部疼痛更明显，疼痛逐渐加重，轻微外伤即可致骨折；脊柱多因椎体压缩性骨折出现后凸畸形；X 线检查显示骨质普遍稀疏，骨小梁减少，皮质骨变薄，有些可发现合并椎体压缩性骨折，以脊椎、股骨上端明显，如胸、腰椎椎体表现为鱼尾样双凹形或楔形样改变，以及椎间隙增宽、可见Schmorl 结节等征象。

1.2 纳入标准符合诊断标准；首次确诊者；临床资料完整者；参与研究前3 个月内未服用抗骨质疏松及降脂类药物者；患者及家属签署知情同意书。

1.3 排除标准合并严重骨代谢疾病者；长期服用激素、维生素D、降钙素、利尿剂等严重影响骨代谢药物者；对本研究所用药物过敏者；合并其他严重感染性疾病者。

1.4 剔除标准不能配合服用药物者；中途退出研究者；同时参与其他研究者。

1.5 一般资料选取2020 年5 月—2021 年12 月在上海市杨浦区中医医院治疗的100 例女性OP 患者，根据治疗方式不同分为对照组与观察组，每组50 例。2 组均完成研究，无剔除。2 组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（见表1）。本研究经上海市杨浦区中医医院医学伦理委员会审核批准（审批号YPZY-2021-LC-4）。

表1 2 组一般资料比较 例（%）

2 治疗方法

2.1 对照组给予西药治疗。盐酸雷洛昔芬片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20050899）口服，每次60 mg，每天1 次。碳酸钙维D3元素片（惠氏制药有限公司，国药准字H20110006）口服，每次600 mg，每天1 次。维生素D 滴剂[国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，国药准字H35021450]口服，每次400 IU，每天1 次。

2.2 观察组在对照组基础上给予骨松宝颗粒（贵州富华药业有限责任公司，国药准字Z52020005）口服治疗。每次5 g，每天3 次。

2 组均治疗3 个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②骨代谢指标。治疗前后，采用酶联免疫试剂盒（江西艾博因生物科技有限公司）检测血清碱性磷酸酶（ALP）、I 型前胶原氨基端前肽（PINP）、骨钙素（OST）、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）水平。③骨密度。治疗前后，采用EXA-3000 型双能骨密度仪检测L2～4、股骨大转子、股骨颈骨密度。④血清BMP-2 及miR-133a 水平。治疗前后，采用Trizol 试剂盒（北京普利莱基因技术有限公司）提取总RNA，采用实时荧光定量（PCR）试剂盒（上海优利科生命科学有限公司）进行检查。

3.2 统计学方法采用SPSS19.0 统计学软件分析数据。计量资料经Kolmogorov-Smimov 正态性检验，满足正态分布以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准治疗3 个月后，参考文献[8]评价疗效。显效：疼痛、肿胀等症状基本消失，关节功能恢复正常，股骨颈骨密度升高；有效：疼痛、肿胀等症状基本消失，能参加日常工作和劳动，偶尔有活动时酸痛，股骨颈骨密度升高或不变；无效：疼痛、肿胀等症状无明显改善，股骨颈骨密度不变或降低。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表2。治疗后，观察组总有效率96.00%，高于对照组80.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4.3 2 组治疗前后骨代谢指标比较见表3。治疗前，2 组血清ALP、PINP、OST、BAP 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清ALP、PINP 水平均较治疗前升高，血清OST、BAP水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清ALP、PINP 水平均高于对照组，血清OST、BAP 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后骨代谢指标比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.4 2 组治疗前后骨密度比较见表4。治疗前，2 组L2～4、股骨大转子、股骨颈骨密度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组L2～4、股骨大转子、股骨颈骨密度均较治疗前升高，观察组股骨大转子、股骨颈骨密度均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，2 组L2～4骨密度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2 组治疗前后骨密度比较（）g/cm2

表4 2 组治疗前后骨密度比较（）g/cm2

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

4.5 2 组治疗前后血清BMP-2、miR-133a 水平比较见表5。治疗前，2 组血清BMP-2、miR-133a水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清BMP-2 水平均较治疗前升高，血清miR-133a 水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清BMP-2 水平高于对照组，血清miR-133a 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2 组治疗前后血清BMP-2、miR-133a 水平比较（）

表5 2 组治疗前后血清BMP-2、miR-133a 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

?

5 讨论

女性在更年期后内分泌功能发生变化，雌激素水平下降，容易引起OP。有家族病史的女性OP 患病风险更高，长期使用药物（如激素替代疗法、抗癫痫药物等）进行治疗、卵巢切除、绝经过早或不规则的月经周期等都会导致雌激素水平进一步降低，致使骨质丢失。OP 的基本病理性改变与骨代谢过程中骨形成、骨吸收的偶联失衡相关，常表现为肠对钙的吸收能力减弱，肾脏对钙的排泄能力增强[9-10]。骨基质、骨钙的大量流失，破骨细胞数量增多及活性增强等原因均可进一步造成骨代谢障碍，以及机体内钙、磷等微量元素发生代谢失衡[11]。现阶段，临床治疗OP 主要目的是降低骨吸收和促进骨形成，多给予西药治疗，但常伴发一定不良反应。其中双膦酸盐类药物容易引发非典型的下颌骨坏死和股骨头骨折等并发症[12-13]。

中医学认为，OP 的发生与肝肾不足密切相关。肝主筋，肾主骨。绝经期女性肾精逐渐亏虚，骨髓无以化生，骨骼无以充养，致骨骼脆弱无力；肝脾虚衰，致骨骼、筋脉失养，影响气血生成，骨骼脆弱无力；肝肾不足则无以推动血行，气血瘀滞，骨骼失养。治疗应以补益肝肾、活血化瘀、强筋壮骨为原则。骨松宝颗粒主要成分有淫羊藿、续断、赤芍、川芎、知母、莪术、三棱、地黄、煅牡蛎，具有补肾活血、强筋壮骨功效，常用于治疗OP 引起的骨折、骨痛、骨关节炎，以及预防更年期OP。其中淫羊藿、续断补肝肾、强筋骨，赤芍、川芎、莪术、三棱活血祛瘀止痛，知母、地黄滋阴养血、生津润燥，煅牡蛎重镇安神、潜阳补阴、软坚散结。有研究表明，骨松宝颗粒可通过调节激素浓度增加成骨细胞活性，还可抑制破骨细胞合成，发挥骨保护作用[14]。

本研究结果显示，治疗后，观察组血清ALP、PINP 水平均高于对照组（P＜0.05），血清OST、BAP水平均低于对照组（P＜0.05）。提示骨松宝颗粒联合西药治疗对于改善女性OP 患者的骨代谢具有积极作用。治疗后，观察组股骨大转子、股骨颈骨密度均高于对照组（P＜0.05）。提示骨松宝颗粒联合西药治疗可提高女性OP 患者的骨密度。OP 发病过程常受多因素调节，BMP 是与骨生长相关的多功能性糖蛋白，存在于骨基质中，是骨形成的调控因子，可诱导骨形成及成骨/软骨细胞分化[15-16]。BMP-2 在受到刺激时会与细胞膜上的受体结合，将信号转移至细胞核，并激活其他因子，对骨再生进行调节[17]。OP患者机体中，不同功能miRNA 有不同作用。有研究表明，miR-133 可削弱BMP-2 诱导成肌细胞向成骨细胞分化，miR-133a 对骨形成及骨形态的改变有调控作用[18]。治疗后，观察组血清BMP-2 水平高于对照组（P＜0.05），血清miR-133a 水平低于对照组（P＜0.05）。提示骨松宝颗粒联合西药治疗对女性OP 患者的BMP-2 及miR-133a 水平具有一定的调节作用。推测原因可能为骨松宝颗粒通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路和其他相关信号通路，间接促进BMP-2 的表达和释放，减少骨质流失，促进骨细胞增殖，但具体机制仍需进一步探究。有研究表示，在OP 治疗中部分药物可通过增强BMP-2的信号传导或直接调节相关基因的表达，如碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2）、骨基质蛋白（BMPs）和核因子-κB（NF-κB）等，促进骨细胞分化[11]。有研究表明，miR-133 水平变化与骨细胞增殖和分化有关[19]。骨松宝颗粒可能通过调节miR-133a 的表达，在骨吸收中发挥负调节作用，提高骨细胞的增殖和分化能力，减少骨吸收，改善OP 症状。

综上所述，骨松宝颗粒联合西药治疗女性OP 临床疗效较好，可有效调节骨代谢，提高骨密度，调节血清BMP-2、miR-133a 水平，值得临床推广与应用。本研究未明确骨松宝颗粒是否会直接影响BMP-2、miR-133a 的表达或功能，且未比较骨松宝颗粒对不同中医证型女性OP 患者的临床疗效，未来可进一步研究。