中医治疗高血压合并抑郁用药规律研究*

谢情江 熊佳丽 朱绚绚 胡晓凤 刘 鑫 张 琦

高血压病以主动脉压增高为主要特征,严重时可诱发心、脑、肾、眼底等靶器官损害,影响着全球12.8亿人群[1],是最常见的慢性病之一。研究表明,高血压病患者普遍存在抑郁等负性情绪[2],抑郁状态与血压水平相互作用,影响着高血压病患者的生活质量及预后,其中重度抑郁症的高血压病发病风险增加53%[3]。双心医学模式认为高血压病的危害不单是血压升高造成心血管损伤,也给患者带来沉重心理负担。因此,在临床诊疗当中,对于高血压病的治疗单纯采用降压药效果往往不能令人满意,还需要进行心理干预或使用治疗心理疾病的药物,这也是部分医家没有引起重视的治疗措施。近年来,中医药治疗高血压合并抑郁的经验逐渐增多[4]。使用汤药治疗高血压合并抑郁的研究逐年增加,但是目前以临床为主,经过辨证论治所用中药处方可以降低其发病率,预后良好。此研究将采用数据挖掘技术分析总结用药规律,以期为临床遣方用药和新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略检索知网、维普、万方、CBM数据库从建库至2022年12月31日的所有治疗高血压合并抑郁的文献。检索方式采用高级检索,以中国知网为例,第1组:高血压 AND 眩晕 AND 风眩;第2组:抑郁 AND 抑郁障碍 AND 抑郁状态 AND 郁证 AND 郁病;第3组:中医 AND 中西医 AND 中药AND 中医药。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准:①符合《中国高血压防治指南2018年修订版》[5]和《中国精神障碍分类与诊断标准第三版(精神障碍分类)》[6]诊断标准;②明确诊断为高血压合并抑郁的临床观察文献;③总病例数≥30例且有效率≥70%,疗效明显;④处方组成和剂量完整且明确,进行加减的方剂只保留基础方。(2)排除标准:①重复发表文献;②细胞试验、动物实验;③综述、个案、医家经验;④药味、剂量记载不全。

1.3 数据规范化处理医家书写习惯和炮制方法等不同,中药出现不同命名,因此需要对纳入文献中药进行规范化处理。规范命名以《中华人民共和国药典·一部》[7]为准,药典未收录则参考《中药学》[8]。中药规范化命名分为2种情况,第1种是将多个别名统一,如将“黑顺片”统一规范为“附片”,“山栀”统一规范为“栀子”等;第2种是将产地和炮制药性差别大的保留,如“地黄与熟地黄”“浙贝母与川贝母”等。

1.4 处方数据库建立将纳入文献中时处方录入Excel软件,提取文献来源、年份、方剂名称、中药组成、剂量等信息,建立“中医药治疗高血压合并抑郁”的数据库。为保证提取信息的准确性,采用双人模式,一人录入,另一人核对。使用古今医案云平台软件的批量导入模块,将数据表导入平台中,加入分析池管理。

1.5 统计学方法通过古今医案云平台软件,对分析池中高血压合并抑郁数据进行挖掘,获得中药频次、性味归经、关联规则结果和聚类分析结果。

2 结果

2.1 文献筛选共检索得到1243篇文献,根据纳入与排除标准,最终纳入文献79篇。

2.2 中药使用频次79首高血压合并抑郁处方,共涉及中药107味,累计使用频次为1202次。按照使用频次降序排列,前5位依次为茯苓、当归、白术、柴胡、酸枣仁。见表1。

表1 中药使用频次前20味

2.3 中药性味归经在治疗高血压合并抑郁的药物中,四气以平性、温性为主;五味以甘、苦、辛为主;归经以肝、心、脾为主。见图1～图3。

图1 中药四气雷达图

图2 中药五味雷达图

图3 归经雷达图

2.4 药物关联规则分析治疗高血压合并抑郁的中药,在数据挖掘模块中进行关联规则分析。支持度设置为≥0.35,置信度设置为≥0.6,并按照共现度从高到低排序。结果显示关联中药频率比较高的组合有:当归-茯苓、白术-当归、白术-茯苓。见表2。

表2 药物关联规则分析表

2.5 常用中药聚类分析在平台中进行常用中药聚类,使用频次设置为前20味中药,采用欧式距离类型和最长距离法聚类方式,得出聚类分析结果。见图4。可将核心药物组合分为4类。见表3。

图4 中药聚类分析图

表3 基于聚类分析潜在分组

3 讨论

高血压合并抑郁在中医诊断中并无完全对应病名,但按照其临床表现,可以归属于中医“眩晕、郁证”共病的范畴。《灵枢》有相关论述,“髓海不足,则……胫酸眩冒”,归纳为因虚致眩。唐代孙思邈有曰:“七情郁而生痰劫火,火热之邪可循经上扰清空,致眩晕头痛”,提出情志和眩晕有关[9]。宋代《丹溪心法·六郁》提出“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉”,指出调和气血的重要性[10]。丁元庆教授认为,高血压病损伤心血管,抑郁症损伤心神,两者共同导致心主血脉失常,倡导从心论治[11]。总而言之,高血压合并抑郁的病机为本虚标实,本虚多为阴阳失调、气血亏虚,标实多为风火、痰湿、气郁。

此研究通过古今医案云平台,对纳入的79首处方分析,得出治疗高血压合并抑郁位居前5位的中药是茯苓、当归、白术、柴胡、酸枣仁。使用频次最高的中药为茯苓,性平味甘淡,主补脾气,淡渗利湿,久服安魂养神。现代药理研究表明,茯苓中的硫酸茯苓多糖对大鼠海马AMPA受体GluR1有抑制作用,缓解抑郁症状[12]。而刘彦汶等[13]认为高血压病导致水液代谢紊乱,引起水肿,水钠潴留,故为了能够利水消肿降压,茯苓剂量使用要大,才能控制病情进展。当归禀春升之木气,为血中圣药,心主血,肝藏血,脾统血,入肝、心、脾经,肝血足则风定,心血足则火熄,可以有效缓解高血压合并抑郁由血虚引起的眩晕心悸等症状。现代药理研究表明,当归可以通过上调TPH1 mRNA表达,调节神经递质传导,改善抑郁症状[14];抑制血清中内皮素和内皮生长因子水平,保护主动脉内皮,具有降压作用[15]。白术是补气健脾要药,其性温味甘苦,甘入脾,苦燥湿,温和中,补脾燥湿以培土,治疗痰湿壅盛型高血压合并抑郁的效果显著。现代药理表明,白术可以抑制海马神经元炎症,改善抑郁症状[16];调节多个蛋白点,改善血清炎症因子表达,达到降压目的[17]。柴胡疏肝解郁,调畅气机,应肝脏“喜条达恶抑郁”之性。在临床当中,以柴胡为主的方剂,如逍遥散、四逆散、柴胡疏肝散等,常用于抗抑郁;而大柴胡汤、柴胡加龙骨牡蛎汤、小柴胡汤等,常用于高血压病,改善患者症状。酸枣仁甘平,归心肝经,应肝木性,借味取功,以生心血,长于养心阴,滋肝血而定心安神。现代药理学研究表明,酸枣仁中总生物碱、黄酮皂苷类物质具有抗抑郁和降血压作用[18],能够减轻高血压合并抑郁患者的症状。

通过对药物属性分析发现,治疗高血压合并抑郁用药药性以平、温为主。《石室秘录·老治法》指出:“老人之气血既衰,不可仍照年少人治法”。高血压合并抑郁患者以老年多见,脏腑功能下降,故用药考虑“中庸”和“少火生气”,温润平和,无大寒大热之偏颇,徐徐补之,符合老年人用药特点。药味以甘、苦、辛为主,甘能补能缓,入脾脏,脾为后天之本,是气血生化之源,甘味补脾,扶助正气以疗五脏之不足。辛能行能散,有温通经脉,运行气血之功。苦能降气泻火,降浊通腑推新,使里热下趋而解。甘、苦、辛三味配合,辛甘化阳,可以温熙人体少火;甘苦护阴,可以防止损伤阴液;苦降辛泄,可以通调一身气机,符合高血压合并抑郁阴阳失调,气血亏虚的核心病机。高血压合并抑郁归经与肝、心、脾最为密切。“心为五脏六腑之大主”,心脏气血不足,心脉失养,不能濡养脏腑;肝为心之母,肝失疏泄,肝气郁结,血液运行失常,心无所主;脾为心之子,脾胃运化失常,无法化生水谷精微,濡养心脉。故高血压合并抑郁用药结合五行生克关系,效果更佳。

通过关联规则分析显示,支持度较高的药对当归-茯苓、白术-当归、白术-茯苓占据前3。其中当归-茯苓养血柔肝,健脾宁心,三脏同治。白术-当归相伍,当归补血养血,白术补气升阳,两者合用,阳生阴长,气从而生血,共奏补气生血之功。白术-茯苓取四君子汤之意,白术苦甘性温,擅长补脾燥湿和中,茯苓甘平,擅长健脾渗湿宁心,二者配伍,一燥一渗,运利结合,治疗高血压合并抑郁中脾虚湿困功效倍增。

通过前20味高频中药进行聚类分析,可以得到4个常用组合。第1组为柴胡、白芍、甘草、钩藤、天麻,功效以调肝为主。柴胡、白芍、甘草为四逆散组成部分,柴胡既可以疏肝解郁又可以升举清阳,白芍养血敛阴,甘草调和诸药,共奏疏肝解郁、调和肝脾之功;钩藤、天麻是天麻钩藤饮的君药,天麻、钩藤同用,平肝潜阳,能够使上逆之气血下行,具有平肝祛风降逆之效。第2组为茯苓、薄荷、当归、白术,功效以调脾为主。茯苓、白术燥渗结合,益气健脾;当归补血,阳生阴长,助脾生化有源;薄荷为风药,性清灵,味芳香醒脾燥湿。第3组为栀子、石决明,功效以清热为主。郁火攻冲头目,则有头晕目眩,栀子清心肝之热,火郁发之,展布气机,透热外达;石决明通腹泻火,以泻代清,里热下趋而解,降浊推新。第4组为酸枣仁、远志、香附、合欢花、黄芪、生姜、黄连、龙眼肉、煅牡蛎,功效以调心为主。酸枣仁、龙眼肉养心血,安心神;远志、合欢花定心志,安五脏,欢乐无忧;黄连清心火兼除烦;辅以香附疏肝理气,调节情志;黄芪、生姜升举清阳,濡润头面,消除眩晕;煅牡蛎质重性降,滋阴潜阳,收敛正气。

综上,通过数据挖掘分析发现,现代中医治疗高血压合并抑郁用药以茯苓、当归、白芍、柴胡、酸枣仁居多,兼顾老年人体弱的特点,药性平温,甘味补益,用药平和,辛开苦降,调畅气机,组方重视心、肝、脾调节,并且兼顾清热、祛湿、解郁。该研究以期为中医治疗高血压合并抑郁提供新的思路,有益于提高高血压合并抑郁的临床疗效。