术前应用Philips CT成像特征预测胃肠道间质瘤高ki-67增殖指数的研究＊

贾 浩 范志刚 朱 彬 崔创撑

1.三二〇一医院影像科(陕西 汉中 723000)

2.三二〇一医院肿瘤内科(陕西 汉中 723000)

3.西安市第九医院放射医学科(陕西 西安 710051)

胃肠道间质瘤(GIST)为胃肠道常见软组织肉瘤，发生率约占胃肠肿瘤的1～2%，可于胃肠道任何部位发病，多见于胃部(55～60%)及小肠(30%)，少见于十二指肠(4～5%)、直肠(2～4%)等[1]。因GIST属侵袭性肿瘤，且具有多向分化潜能，在生物学上有向恶性发展的倾向，被视为潜在恶性肿瘤，相关研究指出GIST患者中10～30%具有恶性临床表现，且恶性临床表现与高有丝分裂指数密切相关[2]。作为仅存于增殖细胞核中的核蛋白—Ki-67，于细胞增殖的G1、S、G2和M期均有表达，其增殖指数高低可较为准确反映肿瘤恶性潜能的发展及复发风险[3]。已有充足证据证实Ki-67可作为GIST患者可靠预后指标，用于患者术后复发及生存率评估价值较高[4]。但该指标需收集患者病灶组织应用免疫组化法进行测定，难以于早期及时评估GIST生物学行为。而CT作为GIST术前常用检查方法，既往研究已证实术前CT特征与GIST患者危险分级具有较强相关性，但是通过术前CT特征预测GIST患者术后复发风险所涉研究鲜少[5]。兹本文旨在探讨术前CT特征在预测GIST患者高Ki-67增殖指数中的应用价值，以期为GIST患者后续个体化治疗提供关键参考。作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2019年1月至2022年12月经本院收治GIST患者112例。纳入标准：符合《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识》[6]中相关标准，均接受外科手术切除病灶，且术后病理证实为原发性GIST；术前未进行放化疗治疗；患者及家属知情同意。排除标准：伴发其他恶性肿瘤；切缘阳性；对比剂过敏；临床资料缺失。本研究获经医院伦理委员会审查。

1.2 分组依据采集术后病灶组织用浓度分数10%福尔马林固定后送至本院病理科，经常规HE染色后应用免疫组化法测定Ki-67增殖指数的表达，参考文献标准[7]，以5%为临界值，＞5%归入高Ki-67组(n=40例)，≤5%归入低Ki-67组(n=72例)。

1.3 方法

1.3.1 CT平扫及3期动态增强检查 检查前禁食8h，扫描前口服500～1000mL温开水。取患者仰卧位，头先进，听从医师指示规范屏气、呼吸。采用 Philips Brilliance 64排CT(荷兰Philips公司)自膈顶向耻骨联合上缘，先行CT平扫，参数设置：管电压120kV，管电流145～200mA，层距5mm，层厚2～5mm，视野30～50cm，矩阵512×512。后行动态增强扫描：于患者肘部正中静脉应用高压注射器团注100mL欧乃派克[国药准字：H20160023，厂商：GE Healthcare Ireland]，控制速率2.5～3ml/s，于动脉期(25～30s)、门静脉期(65～70s)及延迟期(180～300s)采集图像。

1.3.2 图像评估 采集图像均传输至影像归档和通信系统(PCAS)，由两名具有丰富经验影像医师(工作年限分别为12年、15年)经盲法分析图像，记录CT特征。若意见不一致，则会同第3方讨论统一意见。

1.4 观察指标收集两组人口学信息，包括性别(男/女)、年龄(≥60岁、＜60岁)等，并记录CT特征，包括肿瘤位置(胃部、肠部、胃肠外)、肿瘤大小[8](＞5cm、≤5cm)、肿瘤边界(清晰、不清晰)、肿瘤轮廓(规则、不规则)、生长方式(腔内型、腔外型、混合型)、钙化(以骨窗为准判定，分有/无)、囊变或坏死(对比肿瘤实质呈低密度，且增强扫描未见明显强化，分有/无)、肿瘤增粗血管(有/无)、病灶表面溃疡(有/无)、强化方式(均匀、不均匀)、强化程度(基于文献[9]，选择同一层面实质，以强化后最高CT值与平扫期CT差值评定，轻度(≤20HU)、中/高度(＞20HU))、转移(即有无腹膜、脏器或淋巴结转移，分有/无)。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0软件作统计处理，计量资料以“±s”表示，行t检验，计数资料以“%”表示，行χ2检验，行单因素及Logistic回归模型多因素明确影响GIST患者高Ki-67增殖指数独立性危险术前CT特征，且经受试者工作曲线(ROC)评估单一及联合术前CT特征预测GIST患者高Ki-67增殖指数诊断价值，若P＜0.05，差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组人口学信息、术前CT特征单因素分析除性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤轮廓、生长方式、钙化、病灶表面溃疡、转移外，两组肿瘤大小、肿瘤边界、囊变或坏死、肿瘤增粗血管、强化方式及强化程度比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，具体见表1。

表1 两组人口学信息、术前CT特征单因素分析

2.2 两组术前CT特征Logistic回归模型多因素分析经Logistic回归模型多因素分析结果显示：影响GIST患者高Ki-67增殖指数独立性危险术前CT特征包括肿瘤大小(＞5cm)、肿瘤边界(不清晰)及强化程度(轻度)，见表2。

表2 两组术前CT特征Logistic回归模型多因素分析

2.3 术前CT特征单一及联合预测GIST患者高Ki-67增殖指数ROC结果经公式Logit(P1)≈-2.318+0.959×肿瘤大小+1.113×肿瘤边界+1.130×强化程度构建联合模型，经ROC结果显示：联合模型预测GIST患者高Ki-67增殖指数诊断价值最高，AUC值为0.874，灵敏度、特异度依次为85.00%、79.17%，见表3、图1。

图1 术前CT特征单一及联合预测GIST患者高Ki-67增殖指数ROC结果

表3 术前CT特征单一及联合预测GIST患者高Ki-67增殖指数ROC结果

3 讨 论

GIST主要起源于胃肠道Caial间质细胞，以酪氨酸激酶受体(C-kit)过表达为主要发病特征[10]。病理组织学为GIST诊断金标准，但该方法属有创检查，且存在出血、破溃情形增加肿瘤播散风险；创伤相对较小的细针穿刺活检因采集病灶组织小，正确诊断难度系数较高，部分患者需反复进行穿刺，可增加患者痛楚，故临床应用均有所限制。随近些年来影像技术发展，凭借扫描范围广、用时短且图像质量高等优势的CT技术已逐步用于GIST检查中，由美国国立卫生研究院亦推荐CT作为GIST诊断、疗效及复发/转移评估的常规检查方法[11]。且有研究证实肿瘤形态学特征可一定程度反映肿瘤生物学特性，故通过术前CT特征与GIST生物学特性联系起来，进而对GIST术后复发风险(或恶性潜能)进行早期识别，更有助于改善患者预后，研究意义巨大。

因GIST术后复发风险(或恶性潜能)与肿瘤组织增殖关系密切[12]，Ki-67作为近几十年来应用广泛的肿瘤细胞增殖标志物，由Wang 等[13]一项回顾性研究证实Ki-67增殖指数(以5%为临界值)用于术前有丝分裂率预测及GIST风险分层切实可行。但关于GIST术后复发风险Ki-67增殖指数临界值尚未统一口径，2.50%～10.0%均有应用[14-15]，本文基于《中国胃肠道间质瘤诊断治疗专家共识病理解读》[16]意见确定Ki-67增殖指数临界值为5%。而具体哪些术前CT特征可影响Ki-67增殖指数表达尚不明确，Guller等[17]研究认为GIST发生部位恶性程度存在差异，因肠部GIST生物学特性倾向于向腔外跨壁生长，较胃部GIST更易出现形态不规则或分叶状改变，故肠道GIST恶性程度可能更高。由王剑屏等[18]研究证实肿瘤位置、肿瘤大小、合并溃疡、囊变或坏死及转移等可影响Ki-67增殖指数表达，但该文未作多因素分析用以明确各术前CT特征对GIST患者Ki-67增殖指数的独立性影响。此外，陈允志等[19]研究指出强化方式不均匀、强化程度轻度GIST患者Ki-67增殖指数表达呈高水平。由本文结果显示：术前CT特征中肿瘤大小(＞5cm)、肿瘤边界(不清晰)及强化程度(轻度)均为GIST患者高Ki-67增殖指数高表达独立性风险因素。具体分析：(1)肿瘤大小：因肿瘤直径是GIST患者术后复发公认独立性风险因素，若肿瘤直径越大，提示肿瘤组织细胞分裂、增殖速度加快，恶性风险越高，故Ki-67增殖指数呈表达[20]；(2)肿瘤边界(不清晰)：通常来说，GIST患者多呈腔内生长(60.6%)，随肿瘤组织过度分裂、增殖，可逐步浸润周围组织，并向腔外生长表现为腔外型或混合型，由此可导致肿瘤边界越不清晰[21-22]；(3)强化程度(轻度)：受较大肿瘤组织、合并囊变或坏死等术前CT特征综合影响，可导致强化后平均微小血管密度较低，进而多形成轻度强化。这与Li等[23-24]研究证实肿瘤大小、溃疡存在是GIST患者Ki-67增殖指数高表达(＞5%)独立性风险因素类似，但在溃疡存在这一术前CT特征有一定出入，该文解释溃疡形成原因是因GIST恶性程度高，可增加周围侵袭能力，进而浸润周围黏膜层、脂肪间隙引发溃疡。而本文认为溃疡、囊变或坏死等术前CT特征均可在后续强化上有综合体现，进而发挥主要影响。由杨采薇等[25]可支持本文观点。此外，存在转移通常预示GIST患者预后不佳，但因GIST患者较少出现转移，例数较少，本文虽证实高Ki-67组GIST患者转移发生率稍高于低Ki-67组，但例数较少，故分析均未体现统计学差异，有待扩大样本量作进一步分析。此外，本文还根据Logistic回归模型多因素分析结果构建联合模型，由结果显示：联合模型预测GIST患者Ki-67增殖指数高表达具有较高诊断效能(AUC值为0.874)，提示结合关键性术前CT特征综合评估可及早识别GIST术后复发高风险患者。但本文有以下局限：(1)术前CT特征判定具有一定主观性偏倚，可能造成研究结论有一定偏倚；(2)纳入对象例数较少，仅112例，亦可造成结论有失偏颇。

综上所述，术前CT特征中肿瘤大小(＞5cm)、肿瘤边界(不清晰)及强化程度(轻度)与GIST患者Ki-67增殖指数高表达有密切关联，通过构建联合模型有助于早期识别Ki-67增殖指数高表达GIST患者，可为后续临床治疗方案制定提供关键信息。