针灸干预脑卒中后认知障碍的系统评价再评价＊

夏嫚泽，银子涵，陈正红，张欣悦，李雅琴，赵 凌，梁繁荣＊＊

（1.成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075；2.四川省针灸临床医学研究中心 成都 610075）

脑卒中后认知障碍（Post stroke cognitive impairment，PSCI）是指脑卒中事件发生后以认知障碍为最突出的临床表现且持续6 个月以上的一种疾病[1]。研究显示PSCI 发病率为24%-53.4%[2]，且PSCI 患者的死亡率显著高于无认知障碍的脑卒中患者[3]。同时，随着PSCI的致残率上升，家属照料压力也随之激增，该病给家庭与社会带来了沉重的经济负担[4]。目前治疗PSCI的药物疗法主要是胆碱酯酶抑制剂和非竞争性的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂[1]。但有研究表明其存在失眠、焦虑、恶心、腹泻等一系列不良反应[5]。因此，亟需寻找其他疗法以起到增效减毒的作用。

针灸作为一种有效、安全、绿色、经济的治疗手段，被广泛的应用于临床疾病的治疗。近年来已有较多Meta 分析/系统评价（Meta-Analyses/Systematic Reviews，MAs/SRs）表明针灸疗法对于治疗PSCI 具有优势[6-7]。然而，MAs/SRs 作为最高级别循证证据[8]，虽可为临床决策提供依据，但其中的低质量MAs/SRs 亦可误导临床决策。而系统评价再评价可综合评估MAs/SRs 的质量，以指导临床决策[9-10]。因此，本项再评价将运用PRISMA 量表、AMSTAR 2 量表以及GRADE 系统分别对本次所纳入的MAs/SRs 进行报告质量、方法学及证据质量等级评价，为针灸治疗脑卒中后认知障碍的方案选择提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计

基于随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）的针灸治疗PSCI的中英文MAs/SRs被纳入。

1.1.2 研究对象

PSCI 患者（目前暂无明确的诊断金标准，但可参考：有明确的脑卒中事件，并于脑卒中事件发生后6个月内出现认知损害[1]）、年龄、性别不限。

1.1.3 干预措施

试验组：针灸/针灸联合其他治疗，如：认知训练、改善记忆相关药物（多奈哌齐、尼莫地平）、卒中单元治疗（降压、降糖、抗凝）；对照组：药物、康复治疗、基础治疗、假针刺等。

1.1.4 结局指标

简明心理测评量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、蒙特利尔认知测评量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、听觉事件相关电位（P300）潜伏期、P300 振幅、总有效率、日常生活活动能力量表（Activities of daily living，ADL）、长谷川 痴呆量表（Hasegama’s dementia scale，HDS-R）、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、不良事件、血浆皮质醇水平等。

1.2 排除标准

未被明确诊断为PSCI；其他类型的原始文献被排除，如：动物实验、队列研究、病例对照研究、横断面研究等针灸治疗PSCI的中英文MAs/SRs。

1.3 检索策略

以针刺、灸法、针灸、电针、温针、头皮针、耳针、穴位敷贴、穴位埋线、认知障碍、认知损害、认知损伤、认知功能、认知紊乱、痴呆、智能减退、轻度神经认知障碍、中风、脑梗死、脑出血、脑血管意外、脑栓塞、脑血栓、蛛网膜下腔出血、脑卒中、系统评价、系统综述、荟萃分析、Meta 分析等为中文检索词。以Acupuncture、Moxibustion、Acupuncture-moxibustion、Electroacupuncture、Acupoint、Warm needling、Moxa Needle、Scalp Needle、Ear acupuncture、 Acupoint Application、 Acupoint embedding、Auricular acupuncture、Cognitive Dysfunctions、Cognitive Impairment、 Post-stroke、 hemorrhage、cerebrovascula、cerebral hemorrhage、apoplexy、CVA、Systematic review、Meta-Analysis 等为英文检索词。用“或（or）”、“并（and）”连接脑卒中后认知障碍的病名，进行结果中检索；用“或（or）”、“并（and）”连接针灸的名称；用“或（or）”、“并（and）”连接系统评价和Meta 分析，再次使用在结果中检索，不同数据库的检索策略略有所不同，据实际情况进行调整。对CNKI、WF、VIP、Sinomed、Embase、PubMed、Cochrane Library 等7个数据库进行检索，检索日期截止至2022 年2 月20日。中文和英文的检索方式类似，以PubMed 为例，其具体检索策略如下。

#1 ＂Cognitive Dysfunction＂[Mesh]

#2 ＂Cognitive Dysfunction*＂ [Title/Abstract] OR

＂Cognitive Impairment*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mild

Cognitive Impairment*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mild

Neurocognitive Disorder*＂ [Title/Abstract] OR ＂Cognitive

Decline*＂ [Title/Abstract] OR ＂Mental Deterioration*＂

[Title/Abstract] OR ＂dementia＂ [Title/Abstract] OR

＂Cognitive Impairment non dementia＂ [Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 ＂Stroke＂ [Title/Abstract] OR ＂hemorrhage＂[Title/

Abstract] OR ＂cerebrovascular＂[Title/Abstract] OR

＂cerebral hemorrhage＂[Title/Abstract] OR ＂Post-stroke＂

[Title/Abstract]OR ＂apoplexy＂[Title/Abstract] OR ＂CVA＂

[Title/Abstract]

#5 #3 AND #4

#6 ＂Acupuncture therapy＂[Mesh] OR ＂Moxibustion＂[Mesh]

#7 ＂acupuncture therapy＂[Title/Abstract] OR ＂acupuncture＂

[Title/Abstract] OR ＂acupuncture-moxibustion＂[Title/

Abstract] OR ＂meridian*＂[Title/Abstract] OR ＂acupoint*

＂[Title/Abstract] OR ＂warm needling＂[Title/Abstract] OR

＂warm acupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂acupuncture

plus moxibustion＂[Title/Abstract] OR ＂moxibustion＂

[Title/Abstract] OR ＂electronic acupuncture＂[Title/

Abstract] OR ＂electro-acupuncture＂[Title/Abstract] OR

＂electroacupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂fire acupuncture＂

[Title/Abstract] OR ＂auricular needle＂[Title/Abstract]

OR ＂scalp needle＂[Title/Abstract] OR ＂abdominal

needle＂[Title/Abstract] OR ＂wrist ankle needle＂[Title/

Abstract] OR ＂triple puncture＂[Title/Abstract] OR

＂dry needle＂[Title/Abstract] OR ＂needle＂[Title/Abstract]

OR ＂body acupuncture＂[Title/Abstract] OR ＂manual

acupuncture＂[Title/Abstract]

#8 #6 OR #7

#9 ＂Systematic Review＂ [Publication Type] OR ＂Meta-

Analysis＂ [Publication Type]

#10 #5 AND #8 AND #9

1.4 文献筛选与资料提取

由2 名研究员（夏嫚泽，银子涵）通过背靠背方式独立进行文献检索以及资料提取，具体方法如下：2 名研究员分别独立进行文献检索并使用NoteExpress 对所检索文献进行去重，再通过阅读文献的标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，对剩余的文献进行全文下载和阅读，筛选出符合纳入标准的文献并进行数据提取。数据提取内容为标题、作者、文献数量、发表年份、病例数量、干预措施、结局指标、PRISMA、AMSTAR 2、GRADE 等。若原始资料不完整，尽量联系作者获取信息予以补充。最后2 名研究员将所提取的数据进行交叉核对。如遇分歧，则咨询仲裁员以协助确定。

1.5 评估方法

1.5.1 方法学质量评估

AMSTAR 2量表是在AMSTAR 量表的基础上修改而成，具有更加全面评估方法学质量的优点。AMSTAR 2 量表一共包含了16 个条目，分别用“是”“否”“部分是”对各条目进行相关评估，并且其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目[11]。

1.5.2 报告质量评估

PRISMA声明清单是通过27个条目的报告完整度来对研究的报告质量进行评级。对于MAs/SRs 而言，每个条目完整报告则计1 分，部分报告则计0.5 分，未报告则计0分；满分为27分，≤15分则表明该研究报告有相对严重的信息缺陷，15-21 分则表明该研究报告有一定缺陷，21-27分则表明该研究报告相对完整[12]。

1.5.3 证据质量评估

GRADE 系统是从研究的局限性、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面来对MAs/SRs 的结局指标进行证据质量评估。对于RCT 而言，其评级原则为：若以上5 方面中不降级则为高级；若以上5 方面中任意一方面降一级则为中级；若以上5方面中降两级则为低级；若以上5方面中降三级及以上则为极低级[13]。

以上过程由2 名研究人员分别独立评估完成，最终交叉核对，如遇分歧，则咨询仲裁员以协助确定。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索文献97 篇，通过NoteExpress 去重44 篇后，剩余53项研究。通过阅读标题和摘要初步筛除21篇，其中干预措施为非针灸的有15 篇；治疗疾病非PSCI的有6 篇。通过对剩余文献全文的阅读，筛除14 篇，其中文献类型非MAs/SRs 的有12 篇；在MAs/SRs 中纳入非RCT的有1篇；无法获取全文的有1篇[14]。最后符合标准的文献有18篇，故用于系统评价再评价的文献共18篇。文献筛选细节见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的一般情况

所纳入的18 篇文献中[15-32]，14 篇为中文[15,19-21,23-32]，4 篇为英文[16-18,22]。其中16 篇是 期 刊论文[15-19,21-31]，2 篇为学位论文[20,32]，发表时间均在2010-2021 年。目前有1 篇文章单独使用Jadad 评分量表[20]，1 篇文献同时采用Jadad、Cochrane 工具[26]，16 项研究仅采用Cochrane工具[15-19,21-25,27-32]，治疗组干预措施为针刺、头皮针、电针等，而对照组则为康复训练、常规治疗、药物治疗等。89%（16 篇）的研究表明针灸治疗脑卒中后认知障碍较对照组具有统计学差异，11%（2 篇）的研究表明针灸治疗脑卒中后认知障碍较对照组不具有统计学差异，详见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.3 方法学质量评估

通过对本项研究中纳入的18 个MAs/SRs 的方法学质量评估，其结果显示：纳入的18 项MAs/SRs 的总体方法学质量低，其中方法学质量高、中均为0 篇；方法学质量为低的有1 篇[16]；方法学质量为极低的有17篇[15,17-32]。

关键条目报告中缺失较大的有：条目2（5.5%），条目7（0%），条目13（22.2%）；主要原因如下：①只有1 篇[16]在评价前进行了计划注册并有编号；②只有4篇[16-18,29]在对每个研究结果分析时纳入了研究的偏倚风险；③均未在进行检索时咨询相关领域的专家；④有6 篇[20,25-28,31]未对小样本研究发表偏倚存在的可能性及其影响的严重程度进行描述。

非关键条目中缺失较大的有：条目3（0%），条目10（0%），条目12（22.2%），条目16（16.6%）。主要原因如下：①所有研究均未对纳入RCT 的原因进行说明；②所有研究对纳入研究的特征的报告描述不完全；③所有研究均未对纳入文献的资金资助进行说明；④未完全评估纳入研究的偏倚风险对MA 的影响。详见表2。

2.4 文献报告质量评估

采用PRISMA 工具评估文献报告显示，1 篇[29]报告评 分15 分 以 下，16 篇[15,17-28,30-32]报 告 评 分15-21 分，1 篇[16]报告评分21-27 分，无满分的报告。PRISMA 声明中每个条目报告完整度≤50%时则认为该条目报告较为欠缺。条目报告信息主要欠缺的有条目2（结构式摘要）（44.73%）；条目24（方案和注册）（5.5%）；条目14（研究偏倚）（0%），条目16（研究选择）（47.2%），条目21（研究间风险偏倚）（0%），条目23（证据总结）（5.55%），条目25（资金）（0%）。其余20个条目报告完整度较好。详见图2。

2.5 GRADE证据质量分级

本研究共选取了71 个针灸治疗PSCI 的MAs/SRs的结局指标，并通过GRADE 对其进行证据质量分级。证据结局指标包含总有效率、MMSE、MoCA、P300潜伏期、P300 振幅、ADL、FMA、BI、NCSE、LOTCA、HDS、NIHSS、不良事件、血浆皮质醇水平等。其中采用MMSE 评分最多，MoCA、P300 波幅、P300 潜伏期评分应用也较多。GRADE 质量分级结果显示：10 个结局指标为中等质量，17 个为低质量，44 个为极低质量。具体见表3。

表3 GRADE评分结果

3 讨论

SR 作为一种重要的研究方法，是评估临床有效性、制定临床指南和规范的基石，也是循证医学最佳证据的重要来源[34]。但当前针灸治疗PSCI的MAs/SRs质量不一，这可能会干扰临床决策的制订。而系统评价再评价是对相关疾病的MAs/SRs进行综合研究的一种方法[35]。通过再评价可以帮助临床医生作出较为准确的诊治决策。18 篇MAs/SRs 被纳入本项研究，其中14 篇为中文，4 篇为英文。时间分布为2010-2021 年；MAs/SRs 中包含的研究数量8-42 篇；纳入的参与者数量425-3088 人。纳入研究的主要结论为针灸治疗PSCI 可能具有一定的有效性和安全性。本文通过使用AMSTAR 2 量表、PRISMA 量表以及GRADE 系统并以2 名人员独立评价来对全方位的对MAs/SRs 的方法学、报告质量及证据质量等级进行评价，以尽可能的减少误差。

AMSTAR 2 是对MAs/SRs 的方法学研究的一个客观评估量表。本项研究通过运用该量表中各条目对所纳入的文献进行评估，结果显示所有MAs/SRs 的方法学质量为低甚至极低，这主要是由于：①所有研究均未对选择RCT 的原因进行解释；②均未提供排除文献的清单，这可能会导致发表偏倚；③均未对所纳入文献作者的资金资助进行报告，这可能会导致RCT 的结果存在发表偏倚；④大部分未对报告是否存在利益冲突，或资助的来源进行描述，这可能会导致由于资助方的需要而造成MAs/SRs 的选择性发表偏倚；⑤大部分研究未对其所纳入的RCT的偏倚风险对MA结果的影响进行分析，这可能导致MAs/SRs 的结果有偏倚；⑥均未把治疗组和对照组所有的干预措施细节说明，如针刺手法、进针深度、药物剂量等，这可能会导致在合并研究时候异质性较大；⑦本项研究所纳入的MAs/SRs的作者在进行检索的时候均未咨询该领域的专家，而是作者自己制订检索策略，这可能会导致纳入文献的不精确和不全面。

PRISMA 量表是对MAs/SRs 的报告规范的一个客观评估。本项研究纳入的报告质量评分为12-25 分。大多数报告评分在15-21 分之间，这说明当前已发表的文献报告存在一定缺陷。主要原因为：①未对资金支持进行描述说明，这可能会出现资助方的主观因素而导致选择偏倚；②未描述用于评估数据合成中缺失结果所致偏倚风险的评估方法，这可能会导致报告偏倚；③均未列出被排除的文献清单，这可能会导致纳排文献过程的不透明，以及文献选择的偏倚存在；④在进行研究间风险偏倚的描述时未呈现出每个合成结果中缺失结果所致偏倚风险的情况，这可能会导致报告偏倚；⑤大多数报告在证据总结的部分未做到在其他证据基础上对结果进行解释，这不利于作者将自己的结果与其他相似MAs/SRs 的结果比较，并可能导致对结果的不精确估计以及报告偏倚等；⑥未对研究的方案注册进行说明，这可能会不利于读者判断哪些信息是预先计划的，哪些信息被最终报告，并可能导致对其报告偏倚风险的评估存在偏差[36]。

GRADE 是对MAs/SRs 结局指标证据质量高低的一个客观评估。本项研究纳入报告的结局指标质量评估显示其证据质量为中、低、极低不等，但以低和极低为主，主要原因为：①研究局限性方面显示，多数MAs/SRs 所纳入的RCT 来自中等偏倚风险的研究，存在一定的局限性。这主要是由于大多数研究未明确说明盲法、随机、分配隐藏而导致的；②一致性方面显示，多数MAs/SRs 中的MA 数据合成过程中存在中高度异质性，这可能是由于原始文献中低质量文献较多，以及不同研究结果的置信区间重叠度较低，使得结果合并时I2较大；③精确性方面显示，有些MAs/SRs的原始文献样本量较小、大部分MA 结果的可信区间较宽，这都会导致精确性的降低；④发表偏倚方面显示，一部分研究因纳入原始文献较少未作漏斗图，或一部分研究的漏斗图显示不对称，这都会导致MAs/SRs的发表偏倚存在。

为了尽可能的减少偏倚风险，提高一致性和客观性，本次研究只纳入MAs/SRs 中包含为RCT 的文章。本次研究通过使用最新的评估工具AMSTAR 2 量表，以更加全面的对MAs/SRs 方法学进行评估。并使用PRISMA 量表来对MAs/SRs 的报告规范进行了一个研究，提示未来MAs/SRs 应重视提高其报告的规范性。使用GRADE 系统对MAs/SRs 进行分数评估，以确定其证据强度，可为临床医生的决策提供一定的参考。以2名人员独立评价来尽可能的减少主观因素对结果的评估产生偏倚。本研究为针灸治疗PSCI 提供一定的依据。从目前临床文献来看，在认知训练和药物治疗的基础上加入针灸疗法，对病人认知障碍的改善有很好的提升，这表明针灸治疗PSCI 取得了一定的进展，但是基于循证医学证据支撑体系，系统评价再评价的结果提示针灸治疗PSCI的循证依据仍不理想，未来需通过高质量、大样本的RCT 进行验证，故对未来研究提出以下建议：①MAs/SRs 作者在进行评价前应提前注册，在进行评价时应严格按照PRISMA 报告要求进行撰写；②MAs/SRs 作者在评价的时候可参考AMSTAR 2 清单或Oxman-Guyatt 质量评估问卷（Overview Assessment Questionnaire，OQAQ）来控制其研究的方法学质量；③MAs/SRs 的作者应对其研究的结局指标进行GRADE 评级，以期为临床决策提供准确的依据；④临床RCT运用针灸疗法干预PSCI时推荐运用高质量的临床试验方法，并严格遵守临床研究报告统一要求和针刺临床研究干预方式报告要求[37]或灸法临床试验干预措施报告标准[38]来控制RCT 质量，以期为循证的选择提供准确的依据。

但本次研究也存在以下不足：①由于只纳入关于针刺治疗PSCI的中文或英文研究，这会导致其他语言国家的相关研究在本次评价中被漏失，并可能会使本次研究结果存在一定程度的偏倚；②未对灰色文献进行检索，未手动检索其他期刊，这会导致文献的纳入存在一部分缺失而使再评价的结果不全面；③最新发表的RCT 可能未被纳入MAs/SRs，故不能将其纳入本次再评价，这可能会导致本次研究评估范围的不全面；④本文纳入的研究大多数未提前注册，这会导致MAs/SRs的严谨性存在质疑并且不利于读者评估其中的偏差是否会引起偏倚风险；⑤由于针刺治疗PSCI的干预措施多为不同的联合疗法，本文无法对其进行合并与分析，只能按照原文作者的分析进行报告；⑥本文未提前进行注册和计划，可能会产生选择偏倚。

综上所述，随着针灸领域对循证医学的逐渐重视，近年来关于针灸治疗PSCI 的MAs/SRs 也日益增多，针灸疗法对于PSCI的治疗展现出可能的有效性和安全性。但由于当前已发表研究质量普遍较低，导致当前研究结果极有可能被推翻，故而需谨慎解释。未来仍需要更多高质量的MAs/SRs 对当前结果进行验证。