针刺治疗慢性稳定型心绞痛疗效和安全性系统评价与Meta分析＊

胡金群，刘 渝，吴天宇，熊 坚，范华英，齐文川，梁繁荣，陈 姣

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

慢性稳定性心绞痛（Chronic stable angina，CSA）是因暂时性心肌缺血而引起的以胸痛为主要表现的临床综合征[1]。世界上平均每年有430 万以上的人罹患CSA[2]，男性的发病率为2.4%，女性为3.2%，影响患者的日常活动、生活质量、身体健康和心理健康[3-6]。随着中国人口老龄化日趋严重，CSA 已成为严重的医学和社会问题[7]。CSA的治疗方法主要包括内科保守治疗、PCI及冠状动脉旁路移植术等，其治疗成本高，且未明显降低心血管不良事件的发生率[8]。美国心脏病学会( ACC，American College of Cardiology)和美国心脏协会（AHA，American Heart Association)指南[9]建议使用抗血小板药物、β受体阻滞剂、他汀类和硝酸酯类药物作为CSA 的抗缺血治疗，但常出现一些不良反应，如出血、肝功能损害、头痛等[10]。此外，大量CSA患者仍存在心绞痛等相关症状，且常见复发的现象[11]。针灸作为绿色、安全、有效、经济的传统疗法，在心血管系统疾病中已得到广泛的应用和研究，如冠心病[12]、高血压[13]、心律不齐[14]等。然而，目前研究报道针灸治疗CSA 的疗效不一，临床疗效和安全性尚不明确。因此，本研究为量化评估针灸对于CSA的客观疗效以及相关指标的改善效果，通过严格的筛选纳入，对纳入的随机对照试验进行系统评价与Meta分析，以为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 研究类型

纳入所有期刊已公开发表的关于针灸治疗CSA的临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象

不限年龄或性别，依据2007 年美国心脏医学会/美国心脏病学学院（ACC/AHA）冠心病慢性稳定型心绞痛的诊断标准，所有诊断为CSA 或者稳定型心绞痛的病人。

1.1.3 干预措施

试验组干预方式包括以针刺或电针为主，或者针药结合的治疗方法；对照组为假针刺或常规西药疗法。

1.1.4 结局指标

①主要结局指标：心绞痛发作次数；②次要结局指标：心绞痛疼痛程度（VAS 评分）、硝酸甘油消耗减少量、心绞痛疗效、心电图改善率、临床总有效率、6分钟步行测试（6-minute walk test，6MWT）、抑郁自评量表（Self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（Self-rating anxiety scale，SAS）、不良反应。

1.1.5 排除标准

①研究类型：半随机对照试验、随机交叉试验、综述、病例报告、研究方案和动物实验文章。②干预措施：与其他针灸疗法比较的RCT，如穴位敷贴、穴位注射、激光针灸等，或对照组使用中药治疗。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、CBM、CNKI、万方（Wanfang）数据库及维普（VIP）数据库，检索时限为从建库至2022 年5 月19 日。另外，追溯纳入文献的参考文献，获取补充相关文献。检索为主题词与自由词相结合的方式进行。检索词包括针灸（针刺、电针、耳针、温针、体针）、慢性稳定型心绞痛（稳定型心绞痛、心绞痛、冠心病、冠状动脉粥样硬化）和随机对照试验3 个部分。英文检索词包括：Stable Angina OR Chronic Stable Angina OR chronic stable angina pectoris、acupuncture OR acupuncture therapy OR electroacupuncture OR auricular acupuncture OR abdominal acupuncture、randomized controlled trial 等。此外，还检索了中国临床试验注册中心和ClinicalTrials.gov 以确定正在进行或最近完成的研究。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

图1 PubMed检索策略

1.3 数据提取

2 名研究者（JQ.H 和TY.W）根据上述标准独立地进行了文献筛选、资料提取并且互相核对。资料统一采用表格的形式提取，由2 名研究者（JQ.H 和Y.L）从所有纳入的研究中提取：研究名称、作者、样本量、年龄、干预措施、干预时间、心绞痛发作次数、心绞痛疗效、心电图改善率、心绞痛疼痛程度（VAS 评分）、硝酸甘油消耗减少量、临床总有效率、6MWT、SDS、SAS、不良反应。如果遇到分歧，由第3 位研究者（J.C）协助裁决。

1.4 质量评估

2 名研究者使用Cochrane 手册独立地评估RCT 的偏倚风险，该工具评估包括以下6个方面：随机序列的产生（选择偏倚）、分配隐藏（选择偏倚）、实施者和参与者双盲（实施偏倚）、结局评估盲法（测量偏倚）、结局数据不全（失访偏倚）、选择性报告（发表偏倚）和其他偏倚。如果遇到分歧，由第3 位研究者协助裁决。此外，还使用GRADEpro GDT 在线软件对证据质量进行评估。

1.5 数据分析

采用Revman 5.4 和Stata 16 软件进行统计分析。心绞痛发作次数、VAS 疼痛评分、硝酸甘油消耗减少量、6MWT、SAS、SDS为计量资料；心绞痛疗效、心电图改善率、临床总有效率、不良反应为计数资料。用均数 差（Mean difference，MD）计 算VAS 疼 痛 评 分、6MWT、SAS、SDS 在两组干预措施之间的效应量，用标准化均数差（STD Mean Difference，SMD）计算心绞痛发作次数、硝酸甘油消耗减少量的效应量，以降低单位、测量方法等因素导致的异质性；对于计数资料，采用相对危险系数（Relative risk，RR）计算效应量，均取95%的置信区间（Confidence interval，CI）。异质性检验中，若I2＞50%，P＜0.1 提示有明显的异质性，根据干预措施类型及干预时间进行亚组分析或敏感性分析探究其异质性来源。本研究均采用随机效应模型合并效应量以尽量减少不同干预措施导致的研究间的异质性。关于发表偏倚，对于纳入10篇以上的结局指标制作漏斗图，并采用egger检验来量化漏斗图是否有发表偏倚，设置P＜0.1为有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

研究筛选流程图如图2所示。初步检索共1232篇文章。剔除重复文章571篇，阅读标题和摘要筛选后，剩下201 篇通过阅读全文进行二次筛选，其中184 篇因不符合纳入标准而被排除。又有5篇文章因数据不全而被排除。最终纳入12项研究，包括1605例患者。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

12项随机对照试验一共包括1605名患者，所有研究均在中国进行，其中1项发表在英文数据库，11项发表在中文数据库。依据2007 年美国心脏医学会（ACC）/美国心脏病学学院（AHA）冠心病慢性稳定型心绞痛的诊断标准，所有患者均被诊断为CSA 或者稳定型心绞痛。试验组均是以针刺或电针加冠心病常规药物治疗，冠心病常规药物为对照组。其中4 项研究比较了电针与常规治疗[15-18]；8项究比较了针刺与常规治疗[19-26]。表1总结了这些研究的基本特征。

表1 纳入研究基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

12 项研究中，7 项研究[15-17,20,22,24,26]提到用随机数字表或计算机程序对患者进行随机分组，而剩余的5 项研究[18-19,21,23,25]仅提到“随机分组”，并未描述具体的方式。仅有1 篇文章[15]描述了分配隐藏和盲法。在盲法实施方面，有1 项研究[15]为“低风险”，其它为“不明确风险”。2 项研究[15,17]提供了研究方案并报道了预定的全部结局指标。偏倚风险评估详见图3和图4。

图3 纳入研究的偏倚风险评估

图4 纳入研究的偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛发作次数

3 项研究[15,17,20]报道了心绞痛发作次数，结果显示，针药结合在改善心绞痛发作次数方面优于常规治疗。（SMD=-1.27, 95% CI=[-1.50, -1.04],P＜0.01），且研究间异质性较小（P=0.45,I2=0%），见图5。

图5 针灸治疗CSA心绞痛发作次数的森林图

2.4.2 VAS疼痛评分

5 项研究[15-17,20,22]报道了VAS 疼痛评分，结果显示针药结合在改善CSA 疼痛方面优于常规治疗（MD=-0.42, 95%CI=[-0.70,-0.14],P＜0.01），但研究间存在较大的异质性（P＜0.01,I2=82%），见图6。

图6 针灸治疗CSA VAS评分的森林图

2.4.3 硝酸甘油消耗减少量

2项研究[16-17]报道了硝酸甘油消耗减少量，针药结合改善CSA 患者硝酸甘油的消耗减少量与常规治疗相比差异无统计学意义，（SMD=-0.61, 95% CI=[-1.53,0.32],P=0.20），但研究间存在较大的异质性（P=0.05，I2=75%），图7。

图7 针灸治疗CSA硝酸甘油消耗减少量的森林图

2.4.4 心绞痛疗效

6 项研究[18-19,22,24-26]报道了501 名患者的心绞痛疗效，综合结果显示，针药结合改善CSA 患者具有显著疗效（RR=1.22, 95% CI=[1.08,1.34],P＜0.01），但研究间存在较大异质性（P＜0.01,I2=71%）。

根据干预时间进行亚组分析，结果显示针刺干预时间≥4周时，在改善CSA 心绞痛疗效方面优于常规治疗（RR=1.17, 95% CI=[1.02,1.33],P＜0.01），研究间异质性较小（P=0.94,I2=0）；针刺1 次后的即时疗效与常规治疗相比，差异无统计学意义（RR=1.17, 95% CI=[1.02,1.33],P=0.48），根据亚组分析结果，可推测研究间的异质性可能与干预时间有关（P＜0.01,I2=82.3%），见图8。

图8 针灸治疗CSA 心绞痛疗效的森林图

2.4.5 心电图改善率

4 项研究[19,24-26]报道了心电图改善率，综合结果显示，与常规治疗相比，针药结合治疗在改善CSA 患者心电图方面具有显著效果（RR=1.33, 95% CI=[1.17,1.51],P＜0.01），研 究间 异质 性较 小（P=0.83,I2=0）见图9。

图9 针灸治疗CSA心电图改善率的森林图

2.4.6 临床总有效率

4 项研究[20-21,23,26]报告了临床总有效率，综合结果显示，针药结合治疗在临床总有效率方面显著高于常规治疗（RR=1.25, 95% CI=[1.13,1.39],P＜0.01），研究间异质性较小（P=0.97,I2=0%），见图10。

图10 针灸治疗CSA临床总有效率的森林图

2.4.7 6MWT

2项研究[15,17]报道了6MWT，与常规治疗相比，针药结合能显著增加CSA 患者6 分钟步行距离（MD=22.56, 95% CI=[1.56,43.56],P=0.04），且研究间异质性较小（P=0.55,I2=0），见图11。

图11 针灸治疗CSA 6MWT的森林图

2.4.8 SAS

2 项研究[15,17]报道了SAS 评分，结果显示针药结合改善CSA 患者SAS 方面与常规治疗相比差异无统计学意义（MD=-1.08, 95% CI=[-3.21,1.05],P=0.32），研究间异质性较小（P=0.89,I2=0），见图12。

图12 针灸治疗CSA SAS的森林图

2.4.9 SDS

2 项研究[15,17]报道了SDS 评分，针药结合改善CSA患者SDS方面与常规治疗相比差异无统计学意义（MD=-0.69, 95% CI=[-2.71,1.34],P=0.51），研究间异质性较小（P=0.80,I2=0%），见图13。

图13 针灸治疗CSA SDS的森林图

2.4.10 不良反应

4项研究[15,18,22,25]报道了不良反应，常规治疗组不良反应表现为关节痛、皮疹、腹胀、便秘、头痛、肝功能损害等；针刺相关不良反应多表现为皮下出血、血肿等。综合结果显示，针药结合与常规治疗相比，两者差异无统计学意义（RR=0.53, 95% CI=[0.00,64.37],P=0.80），但研究间存在较大异质性（P=0.005,I2=87%），见图14。

图14 针灸治疗CSA不良反应的森林图

2.5 发表偏倚

由于结局指标的纳入文献均未超过10篇，故而未做发表偏倚分析。

2.6 证据质量评估

运用GRADE 系统评估的证据质量从中等质量到极低质量不等。由于研究大部分未描述分配隐藏及盲法等方法，心绞痛疗效为中等质量证据；心绞痛发作次数、VAS 疼痛评分、6MWT、心电图改善率和临床总有效率为低质量证据；硝酸甘油消耗减少量、SDS、SAS和不良反应属于极低质量证据。详见表2。

表2 GRADE证据质量评估

3 讨论

本系统评价旨在评价针刺治疗CSA 的有效性和安全性。结果分析发现，与单纯常规治疗相比，加以针刺治疗可以显著改善心绞痛疗效（中等质量证据）、心绞痛发作次数（低质量证据）、心绞痛疼痛程度（VAS评分）（低质量证据）、6MWT（低质量证据）、心电图改善率（低质量证据）、临床总有效率（低等质量证据）。而在改善硝酸甘油减少量（极低质量证据）、SDS（极低质量证据）和SAS（极低质量证据）方面，与单纯常规治疗相比，两者之间无显著差异，且针刺未增加不良反应的发生。

慢性稳定型心绞痛属于中医“胸痹”、“心痛”范畴，胸痹之病名，首见于《黄帝内经》。胸痹的临床表现，《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》中描述：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气，寸口脉沉而迟，关上小紧数”；“胸痹不得卧，心痛彻背”。对其病因病机，《素问·举痛论》中指出：“经脉流行不止，环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛。”《金匮要略》中将其病因病机归纳为“阳微阴弦”，其病理性质为本虚标实、虚实夹杂，其中本虚为气虚、阳虚；脉不通则为标实，因气滞、瘀血、痰浊、寒凝痹阻心脉而致，当中尤以血瘀痰浊尤甚[27]。对于胸痹的治疗，早在《黄帝内经》中已提出了针刺治疗的穴位与方法。其中《灵枢·经脉》中提到：“心系实则心痛，虚则为头强，取之两筋间也。”内关穴是临床针灸治疗冠心病的选取频率最高的穴位[28]，且素有“心胸内关谋”的说法。内关穴的功效为宽胸解郁、和胃降浊、宁心安神、理气止痛。其为手厥阴心包经之络穴，通阴维脉，擅治内脏疾患。《备急千金要方》曰“凡心实者，则心中暴痛，虚则心烦，惕然不能动，失智，内关主之。”众所周知，经穴脏腑相关，且两者双向联系，已有研究[29]发现冠心病患者在内关穴位置及其附近局部亦往往出现特殊的反应。

慢性稳定型心绞痛是冠心病的主要分型之一，对于其确切发病机制尚无定论，目前主要有血栓形成和血小板聚集学说、炎症学说、内皮损伤反应学说、脂质浸润学说、平滑肌细胞克隆学说和免疫学说等，从不同视角来阐明CSA 的发病机制。内皮功能失调是冠状动脉粥样硬化发展的早期阶段,与冠心病发病有密切相关性[30]。近年来，同型半胱氨酸学说亦多被提及,诸多研究证实血浆同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是冠心病的独立危险因素[31-33]，Hcy不仅与冠心病的发生及严重程度的相关[31,34]，且影响着冠心病的预后[35-36]。有研究提出炎性因子平衡与动脉粥样硬化斑块形成及稳定性相关，且通过检测血清中促炎因子、抗炎因子可预测冠心病的发生、发展和转归[37]。

本项研究表明，针刺可明显改善CSA 患者的心绞痛发作次数、心绞痛疼痛程度（VAS 评分）、心绞痛疗效、心电图改善情况、临床总有效率等。目前针刺治疗CSA 的机制尚不明确，研究显示针刺可促进冠状动脉的侧支循环，增加心肌的供氧量，从而改善心肌缺血症状和心脏功能[38]，且可通过作用中枢神经系统纠正心律失常及心肌缺血状态[39]。亦可通过改善ATP、ADP和AMP 含量，保护心肌的有氧代谢，降低氧自由基的产生，从而有效地保护心肌细胞[40]。针刺治疗CSA 可能通过作用于神经递质、细胞信号分子和炎性介质等生物活性分子[41-42]，从而缓解心绞痛症状。综述，针刺可以通过多途径多靶点对CSA发挥其保护作用。

本次研究存在一定局限性。首先，大多数研究规模较小，且大部分研究均未描述分配隐藏和盲法使用的具体情况，大部分研究的方法学质量一般。根据GRADE 证据质量评估，6个结果是低质量证据，4个结果为极低质量证据。其次，一些结果存在异质性。尽管进行了亚组分析后，部分结果的异质性降低，但是随着亚组分析数量的增加，关于显著性的假阴性和假阳性结果的可能性迅速增加。最后，由于研究之间在干预细节、疾病严重程度、药物剂量和针灸治疗方案方面存在差异，部分结果进行亚组分析后，仍存在较高的异质性。现有证据表明，针灸联合西药治疗CSA有较好疗效。但因受纳入研究数量和质量的限制，有待更多高质量研究对针刺治疗CSA进行评估。