噻嗪类利尿剂在高血压治疗中的研究进展

陈春晖 曾广民 傅 宴 董广卫 张 娟

（广东东莞康华医院心血管医学中心，广东 东莞 523000）

由于噻嗪类利尿剂在减少心脑血管疾病的发病率和死亡率作出了重要的贡献，几乎所有的高血压指南都把它放在一线降压药的地位，但不管是单独或联合使用仍然少之又少[1-3]，即使与肾素-血管紧张素- 醛固酮抑制剂（renin -angiotensin -aldosteronesystem，RAAS）的联合也是远不如其它药物的联合[4]，究其原因有多方面的问题，对噻嗪类利尿剂，尤其噻嗪样利尿剂的最新临床研究不了解，过度担心噻嗪类利尿剂的不良反应以及价格低廉、宣传推广不足，而一些新药的过度宣传及价格抬高，造成新旧药反差太大，大大地贬低了噻嗪类利尿剂的真正使用价值，几项Meta 分析均认为噻嗪类利尿剂在预防心梗、心衰和卒中等方面优于血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）等药物，同时具有良好的经济学效益，是高血压治疗的最重要药物。我国是高血压大国，有高血压患者2.45 亿，近年来治疗率、控制率虽然有所提高，但仍然属于较低水平，社会医疗保费存在很大缺口，部分地区经济还不发达，所以，了解和熟悉噻嗪类利尿剂、尤其是噻嗪样利尿剂降压优势的新证据，重视和提升噻嗪类利尿剂，尤其是噻嗪样利尿剂的合理使用非常重要，现将有关资料综述如下。

1 噻嗪类利尿剂治疗高血压疗效的新证据

1.1 小剂量利尿剂与传统大剂量的差别

噻嗪类利尿剂治疗高血压已有大半个多世纪，由于早期噻嗪类利尿剂用量较大，尤其是噻嗪类利尿剂的单独使用，因此，不良反应也较多，近30 多年来主张小剂量使用，尤其是与ACEI、ARB 的联合使用，具有良好的临床效果、协同效益及经济学效益[5-7]，并将其作为治疗难治性高血压的必选的基础用药。因此，以此为基础组成的ACEI 或ARB 加噻嗪类利尿剂的固定复方制剂不断出现，提高了高血压患者降压治疗的临床效果及依从性，既减少了药物的不良反应，又降低了医疗成本，降低医疗成本还有助于提高治疗的依从性。

1.2 最新的Meta 分析结果出人意料

发表于Lancet 一项大型Meta 分析（LEGENDHTN）[8]，比较了4 种单一降压药的有效性及安全性，入选了1996-2018 期间接受单药治疗的高血压病患者490 万患者，平均随访2年，大部分患者分别使用了ACEI 48%，噻嗪类利尿剂17%，二氢吡啶钙拮抗剂（Calcium channel blockers，CCB）16% 、ARB 15%和非二氢吡啶CCB 3%，主要终点包括急性心肌梗死、需要住院的心衰和脑中风，以及6 种次要心血管疾病结局（心血管事件、缺血性卒中、出血性卒中、心力衰竭、心脏性猝死和不稳定性心绞痛）和46个安全性终点在内的55 个临床终点事件的发生情况。结果显示不同类别的降压药在控制血压方面无明显差异，但噻嗪类利尿剂在预防心梗、心衰和卒中等方面优于ACEI 类药物，分别降低了16%和17%，而且比ACEI 更安全，出乎意料地显示出噻嗪类利尿剂在治疗高血压病方面的优势。本组的Meta 分析结果与上述Meta 分析结果雷同：傅宴等所做的一项Meta 分析[9]，纳入27 个随机对照临床研究，排除继发性高血压及联合用药者，共126 853 例患者。在减少心血管事件方面，利尿药（主要是噻嗪类利尿剂）略优于钙拮抗剂[RR 1.045，95%CI 1.00-1.09，P=0.04]，而其余利尿药、钙拮抗剂、β-受体阻滞剂和RAAS 两两比较，差异无统计学意义。在减少总死亡率方面，四种一线降压药物比较，差异无统计学意义。在降低脑卒中事件方面，噻嗪类利尿剂稍差于CCB，在预防其他心血管病事件、降低心血管病死亡及总死亡方面，与其他降压药无显著性差异，这与既往的多项高血压药物治疗Meta 分析的结果基本上一致。

2 重要高血压指南对利尿剂的推广情况

2.1 《WHO 成人高血压药物治疗指南》

2021年8月25日世界卫生组织（WHO）发布了《WHO 成人高血压药物治疗指南》[10]，也是WHO 首次发布的以药物治疗成人高血压为重点的指南，指出符合成人高血压需要药物治疗的患者，起始单一治疗推荐使用以下三类中的任何一种：（1）噻嗪类利尿剂药物；（2）ACEI 或ARB 类；（3）长效CCB。噻嗪类利尿剂放在第一位，再次强调了噻嗪类利尿剂的降压地位；如单一药物治疗不达标，需要联合治疗的患者，仍然强调选择利尿剂（噻嗪类或噻嗪样）、RAAS 和长效CCB 之间的相互联合。这不仅仅是从经济学效益考虑，而是具有高强度的临床疗效和安全性的证据，所以强烈推荐。

2.2 《2020年加拿大成人和儿童高血压预防、诊断、风险评估和治疗指南》

《2020年加拿大成人和儿童高血压预防、诊断、风险评估和治疗指南》[11]同样推荐了常规的五大类降压药，CCB 、ACEI 、ARB 、利尿剂和β 受体阻滞剂，但对利尿剂强调了（噻嗪类，尤其是首先噻嗪样长效利尿剂），β-受体阻滞剂强调（适用于小于60岁），如单片标准剂量治疗不达标，考虑采用单片复方制剂或RAAS+CCB 或RAAS+利尿剂，加利尿剂具有更好的经济学效益。

2.3 《2019 中国老年高血压管理指南》

《2019 中国老年高血压管理指南》[12]推荐的常用降压药有: CCB 、ACEI 、ARB 、利尿剂、β-受体阻滞剂单药或单片复方制剂的起始或长期维持使用，未分先后。2019 中青年高血压管理中国专家共识，常规推广了五大类降压药ACEI 、ARB 、β 受体阻滞剂、CCB 及利尿剂及均可作为初始用药。但是中青年高血压患者的交感神经系统和肾素-血管紧张素系统（RAS）容易过度激活，所以，β 受体阻滞剂和RAAS 可更有效地降低这些中青年高血压患者的血压（尤其是舒张压），可考虑首选。对上述血压单药治疗不达标的患者，需要联合治疗，推荐RAAS 或β-受体阻滞剂与CCB 或噻嗪类利尿剂联合使用。

2.4 《ISH 国际高血压实践指南》

只有2020年5月《ISH 国际高血压实践指南》[13]认为，除1 级高血压、高龄（大于80 岁）或虚弱患者首先考虑单一降压药（RAAS、CCB），有脑卒中、高龄、心力衰竭早期或CCB 不耐受，才考虑RAAS+利尿剂，第一步是小剂量RAAS+CCB，第2 步是全剂量RAAS+CCB，在第3 步才推荐使用利尿剂，而且强调优先使用噻嗪样利尿剂，缺药时再选择噻嗪型。但国内有资料显示[6]RAAS+CCB 并不优于RAAS+噻嗪样利尿剂，且成本明显增加。

2.5 《2020年版加拿大难治性高血压指南》

《2020年版加拿大难治性高血压指南》[14]的定义仍然是：至少联合使用3 种最佳剂量的降压药（强调最好有1 种利尿剂）血压仍不能达标。高血压治疗的一线药物是RAAS、CCB 和吲达帕胺或氯噻酮，新指南强调了长效的噻嗪样利尿剂，剔除了氢氯噻嗪，螺内酯只作为第4 种之一的药物来使用。

3 联合用药的新证据

ACEI、ARB 与噻嗪类利尿剂的联合使用是最常见，也是最佳的联合用药用药方案之一，降压机制和减少临床事件上都有较强互补性和协同作用，且可抵消或减少不良反应[5-7、15]。氢氯噻嗪减少水、钠潴留和血容量的同时可反射性引起RAAS 激活，增强ACEI 和ARB 抑制RAAS 的力度，而加强ACEI 和ARB 的降压效用。而ACEI 和ARB 长期使用可能导致血钾升高，而氢氯噻嗪的长期使用可能导致降低血钾；ACEI 和ARB 对预防脑卒中的效果较差，而利尿剂对预防脑卒中的效果更好，在不同脏器的保护方面也有互补作用[16]；并可显著提高脑卒中二级预防效果，在Progess 中单药培哚普利虽然降低了血压，但降低脑卒中复发无统计学意义，联合吲达帕胺后，降低脑卒中复发44%，统计学有高度显著性差异；噻嗪类利尿剂相对降低收缩压较强，ACEI 和ARB 相对降舒张压略好，二者联用有利于单纯性收缩期高血压；单药加倍与加利尿剂相比，二者降压效果相近，前者成本加倍，不良反应增加；噻嗪类利尿剂的不良反应之一是对糖、脂代谢的不利影响，NEAL B 等研究显示ACEI 和ARB 联合噻嗪类利尿剂对合并2 型糖尿病的高血压患者，不但没有增加糖尿病患者的风险，反而可以降低全因死亡风险和心血管危险，并可长期获益，ADVANCE 试验是一项多个国家参与大规模、前瞻性、随机双盲2 型糖尿病临床研究，30%的患者来自于中国，采用培哚普利加吲达帕胺，平均随访4.3年，与安慰剂对比总胆固醇高密度脂蛋白、糖化血红蛋白和空腹血糖水平差异无统计学意义，并具有明显的心血管获益；另一项[15]对合并心血管病史或有其它危险因素的2 型糖尿病患者，随访11年，结果也显示，ACEI 和噻嗪类利尿剂组成的单片复方制剂，可以明显降低全因死亡及心血管风险，而且与基线血压水平无关，并可长期生存获益；ACEI 和ARB 与利尿剂联合具有良好的经济学效益，如王鸿懿等对2784 轻中度原发性高血压患者，单一阿利沙坦240 mg/d 治疗4 周不达标的高血压患者（618 例），采用阿利沙坦联合吲达帕胺（308 例）1.25 mg/d，与联合氨氯地平（310 例）5 mg/d继续治疗8 周，结果氨氯地平组的达标率为57.7%(169/293）；吲达帕胺组达标率为62.8%（181/288），两组相比，吲达帕胺组血压降幅和达标率均更高，但差异无统计学意义，不良反应发生率吲达帕胺组为11.7%，其中轻度占98.0%，氨氯地平组为8.7%，其中轻度占91.4%，氨氯地平组虽然不良反应较低，但重度反应相对较多，差异无统计学意义[7]，但二者之间的价格却差异显著，吲达帕胺组具有良好的增量-费用效果比。

4 老年痴呆高血压病及盐敏感型高血压的新证据

4.1 噻嗪类利尿剂可用于老年痴呆高血压病

最近有资料表明噻嗪类利尿剂降压治疗对老年高血压合并痴呆也有效，既往认为只有ARB、CCB降压药对预防老年高血压合并痴呆有一定的效果，在同等降压时其它降压药不能降低痴呆风险，最近在JAMA 网络子刊发表了基于SPRINT 研究新分析[17]，发现除了ARB（缬沙坦、氯沙坦等）、CCB（氨氯地平、除外硝苯地平）外，噻嗪类利尿剂对老年高血压患者的认知功能下降或痴呆的预防具有同样的作用，为噻嗪类利尿剂治疗老年高血压增添了新的有利支持，扩大了老年痴呆高血压患者的用药范围，并可进一步增强了降压效果。

4.2 盐敏感型高血压如何选择噻嗪类利尿剂

既往认为单纯使用CCB、利尿剂、ACEI 对盐敏感性高血压无明显降压作用。最近国内王云等对1355 例盐敏感性高血压患者的Meta 分析[18]，显示ACEI 联合利尿剂能有效降低患者24 h 动态收缩压变异性和动态舒张压变异性，而ARB 联合利尿剂对患者24 h 动态血压无明显影响；单独使用利尿剂吲达帕胺可以降低盐敏感型高血压患者的收缩压和舒张压，对于盐敏感型高血压患者，吲达帕胺优于氢氯噻嗪，原因不清楚，可能与盐敏感性高血压患者的Na+-Ca2+交换增加，吲达帕胺具有钙离子拮抗作用有关。

5 噻嗪型（如氢氯噻嗪）和噻嗪样（如吲达帕胺）利尿剂差异的新证据

由于噻嗪样利尿剂半衰期更长，吲达帕胺还具有一定的钙拮抗剂样作用，既往研究显示吲达帕胺缓释片1.5 mg 与氢氯噻嗪25 mg（氢氯噻嗪剂量大于吲达帕胺，二者剂量不匹配），在降低血压方面二者无显著性差异，但是在肾脏及心脏的保护方面存在差异，在高血压合并慢性肾病的患者中，吲达帕胺组患者肌酐清除率较治疗前升高，而氢氯噻嗪组有所下降；另有对氯沙坦单药治疗不达标的高血压合并肾功能不全的患者，分别联合氢氯噻嗪12.5 mg和吲达帕胺1.25 mg 治疗4 周后两组患者血肌酐、尿白蛋白/肌酐、尿中性粒胞明胶酶相关载脂蛋白和肾脏阻力指数与基础值相比，吲达帕胺组各项指标均明显好转。另外Carey 等的6 项临床试验的Meta分析入选197 例高血压患者，吲达帕胺组能够降低左室重量指数，氢氯噻嗪则不能；Vinereanu 等在高血压合并2 型糖尿病患者中应用吲达帕胺和氢氯噻嗪加ACEI 联合治疗，吲达帕胺组患者左心室平均纵向收缩速率和纵向张力较治疗前分别增加7%和14%，氢氯噻嗪联合组则没有显著性变化；有项纳入48 万例使用噻嗪样利尿剂与噻嗪样利尿剂患者比较的Meta 分析[19]，显示患者心力衰竭风险下降21%，心血管事件风险下降12%，显示噻嗪类利尿剂对心脏的保护不如噻嗪样利尿剂；Roush[20]对14 项临床研究的Meta 分析显示吲达帕胺和氯噻酮降低收缩压的效果优于氢氯噻嗪，不良反应二者无统计学意义，噻嗪样利尿剂对24 h 血压的控制优于噻嗪样利尿剂氢氯噻嗪；不同类型的噻嗪类利尿剂对收缩压及舒张压的作用强度也有差异，如氢氯噻嗪对收缩压的作用强度明显具有剂量依赖性，而吲达帕胺、氯噻酮对舒张压的作用较小。尽管氢氯噻嗪临床应用最多，但多数资料建议噻嗪样取代噻嗪样利尿剂。噻嗪类利尿剂的低剂量使用即可有效降压的同时又可明显减少不良反应的发生率[21]；美洲心脏病学会（IASC）[22]也认为噻嗪类利尿剂之间的差异，推荐优先使用长效的噻嗪样利尿剂。

CLICK 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验[23]。入选160 名平均服用了3.4 种降压药，血压仍控制不佳的慢性肾功能衰竭4 期患者，其中76%有糖尿病的患者，60%在用袢利尿剂，分别采用氯噻酮或安慰剂治疗，氯噻酮剂量12.5-50 mg/d。随访至12 周时24 h 平均收缩压氯噻酮组下降11.0 mmHg，安慰剂组只下降了0.5 mmHg。氯噻酮组体重、体容量和NT-proBNP 水平降低，尿白蛋白与肌酐比值的百分比变化比安慰剂组低50 个百分点，但头晕、高血糖、低钾血症和高尿酸血症发生率均高于安慰剂组。该试验提示氯噻酮是降低慢性肾功能衰竭4 期患者收缩压的新选择。国内噻嗪样利尿剂主要以吲达帕胺为主，它们是否存在类效应还需要临床试验来证实。

6 安全性

噻嗪类利尿剂使用限制主要来源于它的安全性，噻嗪型和噻嗪样利尿剂对电解质紊乱等的影响，二者没有明显差别，由于噻嗪类利尿剂的量-效反应曲线较平坦，而副作用则呈剂量依赖性，尽量低剂量使用，首次使用者应在2-4 周复查电解质，并且优先使用噻嗪样利尿剂; 另外噻嗪类利尿剂的不良反应与高血压患者的基因变异和基因缺陷有一定的关系[24-25]，所以，应重视噻嗪类利尿剂使用的个体化原则。

7 药物经济学评价

吲达帕胺，按每日2.5 mg（多数是1.25 mg）计算，每个月费用4.5 元左右，氢氯噻嗪，按每日25mg（多数是12.5 mg）计算，每个月1 元左右，ACEI 或ARB 即使每日1 片，按合资原创计算，每个月150元左右，国内仿制，每个月也要20 元左右，如1 片不达标，药物加倍与加利尿剂相比，后者更优。所以，合理使用利尿剂，不仅临床安全、效果良好，同时具有更好的经济学效益。

8 小 结

上述众多的循证医学证据以及多项Meta 分析均认为，噻嗪类利尿剂，尤其是采用小剂量噻嗪样长效利尿剂降压治疗安全、有效，与RAAS 联合使用则更加有效、安全和价廉，而且有证据显示噻嗪样替代噻嗪样利尿剂[26-27]，本文将为噻嗪类利尿剂在高血压病的最佳治疗策略提供证据，尤其是具有良好的经济学效益，值得推广使用。