槲皮素防治急性肝损伤作用机制的研究进展

张冬梅，杨强，刘敏

1.重庆市大足区人民医院 急诊科，重庆 402360

2.重庆市大足区人民医院 感染科，重庆 402360

3.重庆市大足区人民医院 口腔科，重庆 402360

急性肝损伤是一种严重的疾病，其发病机制和影响因素多种多样，治疗方法也不断更新和完善[1]。急性肝损伤的发病机制非常复杂，包括直接肝毒性、免疫性、代谢性、病毒感染等多种因素，其中直接肝毒性因素包括药物、酒精、化疗药物等对肝细胞的直接损伤，免疫性因素包括自身免疫性肝炎、药物过敏等，代谢性因素包括肝脏疾病、肝衰竭等，病毒感染因素包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒[2]。药物治疗是目前急性肝损伤的主要治疗方法，可以采用肝保护剂、免疫抑制剂等药物[3]。随着中医药在急性肝损伤研究的深入，中药获取方便、安全性高、多途径、多靶点等优势逐渐受到广大研究者的关注[4]。槲皮素是从多种中药、食物中提取的黄酮醇类化合物，具有抗炎、抗病毒、抗菌、降血压、调血糖、保护心血管、抗氧化、抗凋亡等多种生物活性，对多种器官损伤具有保护作用[5]。槲皮素及其衍生物在药物性肝损伤、免疫性肝损伤、酒精性肝损伤、病毒性肝炎、病理学肝损伤、化学性肝损伤、代谢相关脂肪性肝炎具有多途径、多靶点的肝保护作用，包括Tol 样受体（TLR）、核因子κB（NFκB）/STAT、血红素加氧酶-1（HO-1）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK）等多种信号通路[6]。槲皮素可通过抗炎、抗氧化应激反应、抗肝纤维化、抗细胞凋亡、增强细胞自噬、抑制Na+牛磺胆盐共转运体（NTCP）的表达降低胆汁酸重吸收、调节肝脏脂质代谢，多途径减轻肝损伤，发挥肝保护作用。本文总结了槲皮素防治急性肝损伤的作用机制，为急性肝损伤治疗提供参考。

1 抗炎

1.1 抑制TLR4/NF-κB 相关信号通路

TLR 是慢性肝病炎症反应的中枢介质，炎症与纤维化之间的关键因子，TLR2、TLR4 信号能激活MAPK/NF-κB 信号通路，加剧肝细胞的炎性损伤[7]。MAPK 信号通路是细胞内源性级联反应，参与多种细胞因子的表达，与肝损伤的炎症反应密切相关[8]。TLR-4/NF-κB 信号通路是主要的炎症信号通路，TLR4 可通过激活关键MyD88 蛋白，进而激活NFκB 的信号传导，促进多种促炎因子的分泌，参与急性肝损伤的炎性损伤[9]。Sanjay 等[10]研究证实，槲皮素能显著降低异烟肼和利福平诱导的大鼠肝损伤，抑制丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和胆红素升高，减轻肝细胞中的炎症反应和肝细胞坏死，降低γ-干扰素（IFN-γ）、高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）的水平，表明槲皮素能通过阻断TLR4/NF-κB 信号通路减轻肝细胞的炎性损伤。Ma 等[11]将槲皮素用于四氯化碳诱导的肝损伤小鼠的实验发现，50 mg/kg 槲皮素能降低小鼠血清中AST、ALT 的水平，减轻肝细胞坏死和炎症细胞浸润，降低活性氧（ROS）、硫代巴比妥酸反应物（TBARS）、细胞色素 P4502E1（CYP2E1）的水平，强烈抑制肝脏中NF-κB、核因子κB 抑制因子α（IκBα）的活性，降低TLR2、TLR4的水平，阻滞小鼠肝脏组织中p38、JNK1/2、ERK1/2的磷酸化，抑制环氧化酶-2（COX-2）、白细胞介素（IL）-1β、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的上调，结果表明，槲皮素能通过抑制TLR/MAPK/NF-κB 信号通路的活化减轻肝脏的炎症反应。Wei 等[12]通过雷公藤内脂诱导的肝损伤小鼠模型显示，20、50、80 mg/kg 槲皮素能降低AST、ALT 的水平，减轻肝细胞坏死和炎性细胞浸润，减轻丙二醛（MDA）的水平和升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）的水平，抑制肝细胞中IL-6、IL-17、TLR4、MyD88、NF-κB 蛋白和基因的表达，增强IL-10 蛋白和基因的表达，证明槲皮素能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB 的激活减轻肝脏炎症反应有关。

1.2 抑制NF-κB 相关信号通路

IKK/NF-κB 复合物存在于所有细胞内，该复合物崩解可导致大量NF-κB 的释放和激活，促使多种炎症因子的转录和表达，加重肝细胞损伤[13]。Peng等[14]运用槲皮素治疗脂多糖/D-半乳糖胺诱导的急性肝损伤小鼠，结果显示，25、50、100 mg/kg 槲皮素能显著减轻肝组织空泡化和肝结构改变，有效降低ALT、AST、三酰甘油（TG）、MDA、ROS 的水平，提高GSH、SOD、过氧化氢酶（CAT）的水平，有效降低IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，明显抑制p65、IκB、IKK等基因的表达，阻断p65 蛋白由细胞质向细胞核转移，有效抑制ERK、p38MARK、JNK 蛋白的活化，以浓度相关性抑制Bax、半胱天冬酶3、8、9 的表达，显著抑制肝细胞凋亡，证实槲皮素可通过抑制IKK/NF-κB 信号通路减轻肝组织的炎性损伤。Liu 等[15]通过酒精诱导建立急性肝损伤大鼠模型，使用100 mg/kg 槲皮素治疗后，能显著抑制IL-18、IL-1、TNF-α 的表达，促进IL-10、HO-1 的分泌，进一步阻止NF-κB p65 的活化，结果表明，槲皮素可通过上调HO-1 的水平抑制NF-κB p65 活化发挥抗炎活性。Alqahtani等[16]通过对乙酰氨基酚建立急性肝损伤大鼠模型，结果显示，50 mg/kg 槲皮素能显著降低肝组织中TNF-α、NF-κB、iNOS 蛋白的表达，有效减少大鼠血清和肝组织中ALT、AST 的水平，且发现ALT 与NF-κB、iNOS 表达呈正相关，结果证实槲皮素能通过下调TNF-α/NF-κB/iNOS 轴的表达显著减轻肝脏细胞的炎症损伤。

1.3 促进吞噬细胞M2 表型极化

脂多糖/D-半乳糖胺作为细胞内毒素能促使肝细胞发生炎症反应，促使吞噬细胞活化，并向M1表型极化，释放IL-1、IL-6、TNF-α 等多种炎症因子的表达，加重肝细胞炎症损伤[17]。Wei 等[18]使用半乳糖基化壳聚糖修饰的负载脂质体槲皮素治疗急性肝损伤大鼠的实验发现，半乳糖基化壳聚糖修饰的负载脂质体槲皮素能提高生物利用度，促使活化的巨噬细胞M2 极化，促进CD206、CD163，Arg-1 等抗炎相关蛋白的分泌，降低巨噬细胞的破坏功能，降低ALT、AST、ALP、MDA、乳酸脱氢酶（LDH）的水平，结果证实60 mg/kg 槲皮素可通过促进吞噬细胞M2 表型极化减轻炎症反应。Liu 等[19]使用槲皮素纳米脂质体治疗四氯化碳建立的急性肝损伤大鼠，结果显示，50 mg/kg 槲皮素能经纳米脂质体处理后显著提高药物浓度，显著降低肝脏指数、ALT、AST、直接胆红素（DBil）的水平，有效减轻肝索动脉、胶原纤维增生等病理学改变，结果表明槲皮素纳米脂质体能显著提高生物利用度，显著减轻肝细胞炎症浸润。Ashkani-Esfahani 等[20]将槲皮素用于治疗硫代乙酰胺诱导的急性肝损伤大鼠的实验发现，300 mg/kg 槲皮素能显著降低ALT、AST、总胆红素（TBil）、ALP 的水平，显著降低肝损伤程度和门脉炎症评分，减轻局灶性凋亡和坏死，提示槲皮素具有抗炎活性。

1.4 调节Th17/Treg 平衡

Th17/Treg 参与肝脏损伤的发生、发展，前者可分泌IL-17，介导多种炎症因子的分泌，后者可促进IL-10 的分泌，Th17/Treg 失衡可诱导TLR4 的分泌，加重肝损伤程度[21]。魏彩冰等[22]使用槲皮素治疗雷公藤甲素诱导的肝损伤小鼠，结果发现，20、80 mg/kg 槲皮素能显著降低肝细胞变性、坏死、肝索结构紊乱，降低血清AST、ALT、MDA 的水平，增加SOD、GSH 的水平，提高IL-10 的表达，降低IL-6、IL-17 和肝脏TLR4 蛋白的表达，可见槲皮素可通过调节Th17/Treg 平衡减轻肝损伤的炎症反应，发挥肝脏保护作用。

2 抗氧化应激反应

2.1 调节多种氧化酶活性

当自由基的产生超过抗氧化防御系统清除自由基的能力时，生物体内就会发生脂质过氧化反应，进而造成肝脏组织细胞的损伤，引起肝功能标志物的水平异常[23]。谷胱甘肽S-转移酶（GST）、GSH、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）是与谷胱甘肽相关的抗氧化酶，能促进过氧化氢分解，减轻氧化自由基的水平，CAT、CuZn-SOD 可通过催化过氧化氢生成分子氧和水来保护细胞免受过氧化氢的损伤[24]。Wang 等[25]通过雷公藤多苷诱导建立肝损伤小鼠，ig 10、20、40 mg/kg 槲皮素，结果显示，槲皮素能显著降低ALT、AST、ALP、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）的水平，降低CAT、CuZn-SOD、GST、GSH、GPx 的活性和基因的分泌，证实槲皮素可通过降低氧化应激反应降低急性肝损伤。1 项将槲皮素用于多氯联苯诱导的肝损伤大鼠的实验发现，50 mg/kg 槲皮素能降低AST、ALT、ALP、GPx、CAT的水平，提高TBARS、SOD 的水平，显著减轻肝细胞索排列紊乱和坏死，结果表明槲皮素可通过减轻脂质过氧化反应减轻肝损伤[26]。杨晓敏等[27]研究证实，100 mg/kg 槲皮素对四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠具有更高的肝保护作用，其作用机制与槲皮素包括羟基未成苷、多羟基结构特点有关，具有更高抗氧化活性。1 项槲皮素用于治疗乙醇诱导的急性肝损伤大鼠的实验发现，10、20、50 mg/kg 槲皮素能有效降低大鼠血清中IL-1β、IL-6、IL-8、TNFα、TG、γ-GT、乙醇脱氢酶（ADH）的水平，提高肝脏GSH 的水平和降低MDA、NO 的水平，结果表明，槲皮素通过抗氧化反应减轻肝损伤程度[28]。Zhang 等[29]证实150、300、450 mg/kg 槲皮素能显著降低左旋肉碱建立的肝损伤小鼠血清ALT、AST水平，降低肝细胞中TG、总胆固醇（TC）、MDA 水平，显著提高抑制羟自由基能力、GSH-Px、SOD 的水平，证实槲皮素通过抗氧化应激反应以减轻肝细胞氧化应激损伤。

2.2 激活Nrf2/ARE 信号通路

Nrf2 是ARE 调控基因的关键转录因子，当细胞暴露于与氧化应激相关的因子时，Nrf2 从Nrf2/ARE 复合物中释放，并从细胞质转移到细胞核中，与ARE 结合以促进靶基因HO-1 的转录，Nrf2/ARE途径在防止急性肝损伤发展的防御系统起着关键作用[30]。

1 项槲皮素用于乙醇处理的人源性肝细胞系的体外实验发现，10、20 μmol/L 槲皮素能显著提高肝细胞的活力，抑制乙醇诱导的AST、ALT 释放，显著降低ROS、MDA 的生成，提高Nrf2、ARE、HO-1、谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）、NQO-2 的表达，结果证实，槲皮素能通过激活Nrf2/ARE信号通路发挥抗氧化应激作用[31]。魏彩冰等[32]使用槲皮素治疗雷公藤甲素建立的急性肝损伤小鼠，结果显示，20、50、80 mg/kg 槲皮素能呈剂量相关性降低血清AST、ALT 的水平和肝细胞坏死、炎症浸润、坏死等病理改变，提高GSH、SOD 的水平，提高肝细胞Nrf2、HO-1、GCLC、NQO1基因的水平，结果显示，槲皮素能激活Nrf2/ARE 信号通路减轻脂质过氧化反应。张红娜等[33]通过对乙酰氨基酚建立的肝损伤小鼠模型，结果显示，50、100 mg/kg 槲皮素能降低小鼠的死亡率，降低肝脏肿大、变性、坏死等病理性损伤，降低小鼠血清AST、ALT 的水平，降低GSH、SOD、IL-1β、TNF-α 的水平，显著降低肝脏Nrf2、NF-κB p65 蛋白的水平，结果表明，槲皮素能通过降低Nrf2 信号通路激活减轻肝损伤。

Çomakllı 等[34]使用长春新碱建立肝损伤大鼠模型，结果显示，50 mg/kg 槲皮素能降低大鼠血清AST、ALT、ALP 的水平，降低MDA 的表达，提高GPx、CAT、SOD、GSH 的活性，激活Nrf2/HO-1 信号通路，降低大鼠肝细胞中NF-κB/STAT3 和沉默信息调节因子1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活因子-1α（PGC-1α）的活性，抑制半胱天冬酶3、Bax基因的表达，减轻肝细胞中坏死、水肿变性的病理改变和胶原纤维沉积，提示槲皮素能通过激活Nrf2/HO-1 信号通路发挥抗氧化应激活性。Zhang 等[35]将槲皮素治疗四氯化碳诱导急性肝损伤小鼠，实验中发现20、80 mg/kg 槲皮素能显著降低ALT、AST 的水平，降低肝脏中MDA、脂质过氧化物（LPO）的水平，升高GSH、4-羟基壬烯酸的水平，提高肝细胞Prx-1、Prx-2、Prx-5、Prx-6、TrxR2基因的表达，增加肝脏Nrf2、HO-1基因的表达，结果证实槲皮素能通过激活Nrf2/HO-1信号通路促进多种抗氧化酶的表达以减轻氧化应激反应。吕云龙等[36]使用槲皮素治疗四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠发现，100 mg/kg 槲皮素能减轻肝细胞炎性浸润、水肿、结构紊乱等病理改变，降低血清中ALT、TNF-α 的水平，提高肝匀浆GSH、异染色蛋白1（HP-1）蛋白和基因的水平，表明槲皮素能通过提高HO-1 表达减轻肝细胞氧化应激损伤。Ji 等[37]通过吡咯里西啶生物碱建立肝损伤小鼠模型，结果显示，60、90 mg/kg 槲皮素能显著降低ALT、AST 的水平和减轻肝细胞结构破坏，降低半胱天冬酶3 的水平以减轻肝细胞凋亡，降低肝脏LPO、MDA 的水平，提高GSH 的表达，诱导的Fmo5、Po2k、Sod2、Ephx2、sod1、Hmox2 和Hmox1的表达，结果提示槲皮素可通过减轻氧化应激损伤以降低急性肝损伤。

3 抗肝纤维化

3.1 抑制Rac1/NOX1 的过表达

RNOX1 是由多种蛋白质组成的复合体，在各种刺激下产生ROS，在肝星状细胞活性和肝纤维化中的关键作用，Rac1 的过表达能促使NOX1 产生过多的ROS，增加肝星状细胞的活性，最终导致肝纤维化的加重[38]。Kabirifar 等[39]使用槲皮素治疗胆管结扎建立的肝损伤大鼠的实验发现，30 mg/kg 槲皮素能降低ALP、ALT、AST 等肝损伤标志物及羟脯氨酸的水平，阻止肝细胞α 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I 型胶原蛋白、人转化生长因子1（TGF-1）基因的表达，降低Rac1、Rac1-gtp、NOX1 的蛋白表达，结果表明，槲皮素能通过抑制Rac1/NOX1 的过表达以减轻肝组织纤维化进程。

3.2 下调TGF-β1/Smad 的活性

人转化生长因子-β1（TGF-β1）是关键的纤维化介质，能促进星状细胞纤维化基因表达，增强细胞外基质沉积和胶原酶活性，激活Smad2/3 下游信号分子，促进结缔组织生长因子（CTGF）的表达，加快肝细胞纤维化进程[40]。Lin 等[41]通过胆总管结扎建立胆汁淤积性肝损伤大鼠模型，使用20 mg/kg 槲皮素能显著降低肝实质形态改变，降低AST、ALP、TG、TG、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、TGF-β1、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）的水平，抑制基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9、胶原蛋白、CTGF 中基因的表达，减轻肝成纤维细胞的活化，证实槲皮素可通过下调TGF-β1/Smad 的活性以减轻肝组织纤维化进程。

3.3 抑制β-catenin/Wnt 信号通路激活

β-catenin/Wnt 信号通路在细胞发育可发挥关键作用，能增强成纤维化细胞增殖，促使多种炎症因子的坟墓，加快肝组织纤维化[42]。陈文龙等[43]使用槲皮素治疗四氯化碳诱导肝损伤大鼠，结果显示，15、30、50 mg/kg 槲皮素能降低肝细胞形态、空泡等病理损伤，显著提高肝/体质量比例，呈剂量相关性降低羟脯氨酸（Hyp）、IL-1β、IL-6、TNF-α 的水平，阻止肝脏中I 型胶原蛋白（collagen-I）、α-SMA的蛋白表达和COL1A1、COL3A1基因的表达，结果表明，槲皮素能通路抑制β-catenin/Wnt 信号通路激活发挥抗肝纤维化活性，对肝脏发挥保护作用。

4 抗细胞凋亡

4.1 调节凋亡相关蛋白分泌

Bcl-2 蛋白家族在调控内源性凋亡途径中发挥作用，Bcl-2 的功能是防止细胞死亡，而与Bcl-2 形成异二聚体的Bax 似乎可加速细胞死亡信号，ROS生成和MAPK 激活的增加导致抗凋亡和促凋亡Bcl-2 家族蛋白之间的失衡，导致肝细胞凋亡[44]。David 等[45]采用槲皮素处理硫代乙酰胺诱导肝损伤大鼠，结果显示，50 mg/kg 槲皮素能显著降低氨基转移酶水平，有助于降低肝细胞的炎症浸润和胞质、胞核坏死，提高CAT、GPx、SOD 的水平，提高Bax/Bcl-2 比值，证实槲皮素通过干预凋亡途径减轻肝脏细胞凋亡。

4.2 降低TRAF6/JNK 的信号通路活性

TRAF6/JNK 信号通路参与肝损伤进程，肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）能促使TLR4 的激活，进一步诱导c-Jun 氨基端激酶（JNK）1/2 磷酸化，诱导细胞因子、毒素、代谢等多种病理改变，还能是Bcl-2 的失活，促使Beclin-1 诱导的自噬，进而促进肝细胞的凋亡[46]。JNK 参与器官组织的生存、凋亡、应激等多种病理生理进程，能促进MAPK激活，能调控下游靶基因表达介导细胞凋亡[47]。Wu等[48]使用槲皮素治疗二甲基亚砜诱导的急性肝损伤小鼠，100、200 mg/kg 槲皮素能显著降低小鼠血清中IL-6、TNF-α、AST、ALT 的水平，显著降低肝脏的病理损伤，抑制肝细胞中IL-6、TNF-α、IFNγ基因表达，降低半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-9、LC3、Bax、Beclin-1 的表达，结果证实，槲皮素能通过降低TRAF6/JNK 的信号通路减少细胞凋亡和自噬。1 项槲皮素治疗对乙酰氨基酚建立的急性肝损伤小鼠实验发现，100 mg/kg 槲皮素能显著减轻肝脏细胞病理损伤，减轻肝小叶结构、水肿、坏死、炎症细胞浸润等病理改变，降低肝脏和血清GSH 和p-JNK/JNK 比值的水平，表明槲皮素能通过降低凋亡通路JNK 的表达以减轻肝组织损伤[49]。

4.3 阻止PI3K/Akt 信号通路激活

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是典型的细胞生存信号通路，参与葡萄糖代谢的调节，能激活NF-κB 通路，提高半胱天冬酶-3 的活性，进而促使细胞凋亡[50]。Zhu 等[51]通过乙醇建立肝损伤小鼠的模型，经30 mg/kg 槲皮素能降低AST、ALT、TG、TBil 的水平，提高SOD、GSHPx 的水平，降低IL-1β、IL-6、IL-10 的水平，降低半胱天冬酶-3、Bax/Bcl-2 的水平，并降低STAT3、NF-κB、多聚ADP 核糖聚合酶（PARP）、Akt 的蛋白水平，结果表明，槲皮素能通过阻止PI3K/Akt 信号通路激活有关。

4.4 调节SIRT1/NLRP3 信号通路

SIRT1 参与细胞代谢、氧化应激、炎症、细胞凋亡等多种进程，能通过抑制NLRP3 炎症小体活化，抑制多种细胞凋亡相关蛋白的表达，以阻止细胞凋亡[52]。Zhang 等[53]使用槲皮素治疗异烟肼建立的肝损伤大鼠的动物实验和用于L02 肝细胞的体外实验发现，100、300 mg/kg 槲皮素能降低AST、ALT的水平，降低肝细胞炎症浸润和细胞凋亡，可显著抑制肝细胞中NLRP3 炎症小题的活性，提高SIRT1的表达，降低p53、Bax/Bcl-2、半胱天冬酶-3 的水平，在体外实验也显示出此变化，结果证实，槲皮素可通过调节SIRT1 途径减弱NLRP3 炎症小体活化发挥抗细胞凋亡作用。陈冬琳等[54]采用槲皮素治疗顺铂诱导肝损伤小鼠，40 mg/kg 槲皮素能减轻肝组织炎症浸润和坏死，降低小鼠血清AST、ALT、ROS、MDA 的水平，提高GSH-Px 的水平，抑制Bax、半胱天冬酶-3 的表达，降低肝细胞凋亡，阻止顺铂引起的NLRP3 炎症小体的激活，结果表明，槲皮素能抑制NLRP3 炎症小体激活阻止细胞凋亡减轻急性肝损伤程度。

4.5 抑制HMGB1 的表达

HMGB1 参与各种肝损伤，抑制中性粒细胞清除和巨噬细胞的吞噬，与细胞DNA 结合，激活半胱天冬酶-3 信号通路，从而促进细胞凋亡[55]。Peng等[56]将槲皮素处理D-半乳糖胺诱导人肝细胞L02肝损伤的体外实验，1、25、50 μmol/L 槲皮素能显著降低L02 细胞的毒性和凋亡，提高细胞活力，降低ROS、Bax/Bcl-2、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-9的水平，降低TLR4、HMGB1 的表达，结果表明，槲皮素能通过抑制HMGB1 的表达减轻细胞凋亡。

5 增强细胞自噬

5.1 增强线粒体自噬

乙醇可促使肝细胞线粒体DNA 损伤和ROS 产生，导致线粒体功能障碍，FOXO3a 可促进线粒体自噬，加快线粒体降解，促进线粒体功能恢复，AMPK 和ERK2 的表达可促进FOXO3a 的活性[57]。Xiao 等[58]使用槲皮素治疗乙醇诱导的肝损伤小鼠，结果发现，100 mg/kg 槲皮素能有效减轻乙醇引起的肝脏线粒体形态、肿胀、坏死等病理改变，能有效激活线粒体自噬，促进线粒体降解，增强FOXO3a、LC3II、P62、Parkin、电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）的表达和核易位，结果表明，槲皮素可通过调节FOXO3a 的活性上调AMPK 和ERK2 的表达以促进线粒体自噬减轻肝损伤。李艳艳等[59]采用槲皮素治疗乙醇诱导的肝损伤小鼠，结果显示，100 mg/kg 槲皮素能显著降低线粒体结构的损伤，减轻内质网和线粒体损伤，降低血清AST、ALT、MDA 的水平，提高肝脏GSH 的水平，有效降低LC3-II、p62 等自噬相关蛋白的表达，显著增加LAMP2A 溶酶体的水平，结果证实，槲皮素可通过促进肝脏细胞自噬减轻肝损伤。

5.2 调节AMPK/mTOR 信号通路增强细胞自噬

AMPK/mTOR 信号通路介导细胞自噬，能激活巨噬细胞NLRP3 炎症小体，加重肝细胞缺血再灌注损伤[60]。沈钦海等[61]通过氯喹建立的肝损伤大鼠模型，结果显示，100 mg/kg 槲皮素能降低AST、ALT 水平和肝细胞结构紊乱、坏死等病理损伤，降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、AST、ALT 的水平，降低肝组织中AMPK、Beclin1 蛋白和基因表达，提高mTOR 蛋白和基因的表达，显著提高肝细胞的阳性细胞率，结果证槲皮素能通过调节AMPK/mTOR信号通路促进细胞自噬对肝损伤发挥保护作用。

6 抑制转运体NTCP 的表达降低胆汁酸重吸收

涂君雪等[62]使用槲皮素治疗胆汁淤积性急性肝损伤大鼠的实验发现，50、100 mg/kg 槲皮素可显著降低肝细胞水肿、坏死、炎性浸润等病理变化，降低ALT、AST、ALP、胆汁酸、胆汁流量，降低肝脏组织中MRP2、BSEP 的表达，降低CYP7A1、CYP8BI 的表达，促进SULT2A1 的表达，结果证实槲皮素能抑制转运体NTCP 的表达降低胆汁酸重吸收有关。

7 调节肝脏脂质代谢

李自发等[63]使用槲皮素治疗镉致肝损伤小鼠的实验发现，2.5 mg/kg 槲皮素能显著降低小鼠血清AST、ALT 的水平和肝脏组织的小叶结构改变，提高体质量，显著提高肝脏中FAS、LPL 蛋白的表达，结果证实，槲皮素能通过调节肝脏脂质代谢来保护肝功能。

8 结语

有效防治急性肝损伤成为广大医生一直探讨的焦点。槲皮素可通过抗炎、抗氧化、抗肝纤维化、抗细胞凋亡、增强细胞自噬、降低胆汁酸重吸收、调节脂质代谢，多途径多靶点减轻急性肝损伤程度，对肝功能发挥保护作用，有望为急性肝损伤的治疗提供补充。但目前槲皮素防治急性肝损伤的研究多停留于基础研究阶段，在人体的作用机制尚未得到确认。同时人体对槲皮素吸收较差，纳米脂质体、半乳糖基化壳聚糖修饰的负载脂质体可显著提高槲皮素的生物利用度，可为槲皮素的成药提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突