肾复康Ⅱ号联合氯沙坦钾对IgAN 伴肾小管间质纤维化患者尿蛋白定量与中医证候积分的影响*

覃 端，田 耘，史 健△

1 陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046； 2 陕西省中医医院肾病一科，陕西 西安 710003

免疫球蛋白A肾病（immunoglobulin A nephropathy，IgAN）是原发性肾小球疾病最常见的类型之一，是以免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区上的原发性肾小球疾病［1］。IgAN的主要临床表现为反复发作的镜下血尿或肉眼血尿，伴或不伴蛋白尿、高血压及肾功能不全。IgAN 的发病机制尚未明确，高血压、肾小球硬化、肾间质纤维化是能否导致IgAN进展的主要因素［2］。IgAN的治疗目前以优化治疗（控制血压和蛋白尿）或免疫治疗（激素联合免疫抑制剂）为主，以稳定肾功能，延缓或逆转肾纤维化［3］。肾间质纤维化是IgA 肾病病情进展到终末期的主要病理过程。肾间质纤维化的原因主要与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）增多、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、细胞凋亡、血管紧张素系统活性升高、氧化应激作用及各种细胞因子作用等有关。延缓肾间质纤维化可有效阻止IgAN 发展。24 h 尿蛋白定量可以最便捷、最迅速捕捉肾脏损伤程度。而最大程度减少尿蛋白定量是减缓肾脏损伤最有效的方式。肾复康Ⅱ号胶囊为陕西省中医医院院内制剂。本研究探讨肾复康Ⅱ号胶囊联合氯沙坦钾片对IgAN 伴肾小管间质纤维化患者尿蛋白定量与中医证候的影响及其相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2019 年1 月至2020 年1 月于陕西省中医医院接受治疗的80 例IgAN 患者按就诊顺序与单盲随机方法分成对照组和试验组各40 例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 参考《IgA 肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》［4］及《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］中肺（脾）肾气虚及血瘀证标准。

1.2.2 西医诊断标准 参照《内科学》［6］及《肾脏病学》IgA 肾病诊断标准［7］。病理诊断标准参照1995 年世界卫生组织肾小球疾病组织学分型修订方案［8］及2001年全国肾活检病理诊断研讨会制订的《肾活检病理诊断标准指导意见》［9］。

1.3 纳入标准1）年龄18～75岁；2）肾脏活检后被确诊为IgA肾病Lee氏分级（Ⅱ～Ⅳ级），牛津分型（间质小管纤维化TO：25%～50%）；3）24 h 蛋白尿＜1.5 g/d，肌酐清除率＞60 mL/（min·1.73 m2）；4）本研究前未用过激素和（或）免疫抑制剂治疗。本研究经医院伦理委员会准许［（2021）伦理意见号（106）号］，患者及家属知情并签订了知情同意书。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 在对照组患者口服氯沙坦钾片（科素亚，杭州默河东制药有限公司，国药准字J20180006，规格：100 mg）每日1次，每次100 mg。

1.4.2 试验组 在对照组基础上口服肾复康Ⅱ号胶囊（陕西省中医医院院内制剂，批号：20111008，药物组成：山萸肉、炒杜仲、菟丝子、金樱子、淫羊藿、醋鳖甲、王不留行、姜黄、僵蚕、赤芍、莪术）每次5粒，每日3次。

两组患者均连续治疗24 周，服药期间均禁酒，注意休息。

1.5 观察指标

1.5.1 24 h 尿蛋白定量 在治疗前、治疗第12周、第24周分别检测两组患者24 h尿蛋白定量。

1.5.2 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］对患者治疗前、后中医证候进行评估，针对双下肢水肿、倦怠乏力、腰酸、尿浊等症状轻重程度进行评分。

1.5.3 临床疗效 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［5］制定疗效标准，显效：中医症状量化积分减少≥70%；有效：30%≤中医症状量化积分减少＜70%；无效：中医症状量化积分减少＜30%。

1.6 统计学方法采用Epidata 3.0 录入数据，采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料采用χ2检验，计量资料用±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 24 h 尿蛋白定量治疗12、24 周，试验组24 h尿蛋白定量较治疗前下降（P＜0.05）；治疗24周，对照组24 h尿蛋白定量较治疗前下降（P＜0.05）；组间比较，试验组12 周、24 周尿蛋白定量较对照组降低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者24 h尿蛋白定量比较（±s） g

表2 两组患者24 h尿蛋白定量比较（±s） g

注：*表示与0周比较，P＜0.05；△表示与对照组比较，P＜0.05

治疗24周0.63±0.11*△0.95±0.09*组别试验组对照组例数40 40治疗0周1.18±0.19 1.31±0.11治疗12周0.93±0.14*△1.24±0.16

2.2 中医证候积分治疗后试验组患者中医证候总积分降低（P＜0.05），试验组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

注：*表示与治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组治疗后比较，P＜0.05

总积分25.63±3.74 11.30±2.54*△26.32±3.52 15.23±3.13*组别试验组例数40对照组40时间治疗前治疗后治疗前治疗后

2.3 临床疗效治疗24 周后，试验组显效10 例（25.0%）、有效21例（52.5%）、无效9例（22.5%），总有 效 率 为77.5%（31/40）；对 照 组 显 效9 例（22.5%）、有效17例（42.5%）、无效14例（3.5%），总有效率为65.0%（26/40），试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 不良反应两组患者在治疗过程中均无不良反应及毒副作用发生。

3 讨论

现代临床医学针对大量蛋白尿IgAN 的主要治疗以强化降血压为主，通过血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，扩张出球小动脉，降低肾小球内高压、高灌注及高滤过，进而减少尿蛋白［10］，经过上述治疗仍然出现大量蛋白尿和血尿患者，可根据患者具体情况使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，能有效逆转局灶纤维化等病理进程，防止肾组织纤维化［11］，免疫抑制药物如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司等联合激素能够减缓渐进性IgAN 进展［12］，延缓病情，改善临床预后，但同时激素联合免疫抑制剂的使用，也可带来新的问题，例如严重感染、停药后易复发、骨质疏松、血脂升高、肥胖等。因此不推荐无大量蛋白尿患者使用激素联合免疫抑制剂治疗。

肾脏纤维化中，肾小管上皮细胞合成的促炎因子会激活纤维细胞及系膜细胞，促使淋巴细胞和单核细胞浸润和小管上皮细胞向系膜细胞发生EMT［13］，且肾脏受损时，会产生大量ECM，血管床减少，残余肾单位减少，ECM持续沉积形成纤维瘢痕，造成肾实质塌陷［14］。同时生长因子如转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）促使细胞周期停滞在G2/M 期，通过诱导Smads 信号通路及下游因子，抑制胶原降解，启动并调节EMT 过程，可直接刺激间质细胞，导致间质细胞DNA 合成和复制，又能调节受损组织早期修复和再生，此外，TGF-β还可促进ECM 生成，介导ECM 堆积，在血管纤维化反应中起重要作用［15］。因此抑制肾小管上皮细胞分化及细胞外基质合成，可有效延缓肾脏纤维化及肾脏损伤。

肾复康Ⅱ号胶囊由山萸肉、菟丝子、熟地黄、金樱子、淫羊藿、丹参、赤芍、川芎、黄芪、山药、王不留行、鳖甲（醋）等12 味中药组成，肾复康Ⅱ号是在治疗慢性肾脏病的临床经验基础上，结合中医基础理论研制而成的治疗慢性肾脏病的药物，具有益气活血、散结化瘀作用，可以有效保护患者肾脏功能。有学者［16］发现肾复康Ⅱ号可减轻肾间质纤维化模型大鼠肾脏局部TGF-β1表达从而减轻肾间质纤维化及肾小管损伤。肾复康Ⅱ号胶囊基于IgAN本虚标实病机，本虚以肺脾肾气虚、阴虚为主，标实以水湿、瘀血为主。以补益脾肺肾之气，活血化瘀为切入点，加强扶正固本，突出补益正气，固护卫气，养脾益肾，活血化瘀的原则。本研究结合肾脏病理病变和患者临床表现，针对IgAN 伴肾小管间质纤维化患者进行治疗，发现联合治疗可以有效减少尿蛋白，延缓肾功能损伤。尿蛋白定量检测具简单快捷、连续性追踪随访性高、可以多次反复等特点，成为诊断肾脏损伤的主要方式。张倩倩等［17］对24 例IgAN 患者的回顾性研究表明蛋白尿转归与IgAN 患者肾功能进展密切相关，尿蛋白是患者到达联合终点的独立危险因素。中药多成分、多靶点的药理作用可能是治疗IgAN的原因之一。

综上所述，与单纯氯沙坦钾治疗相比，氯沙坦钾联合肾复康Ⅱ号治疗IgAN 伴肾小管间质纤维化患者能够使其24 h 尿蛋白定量下降，中医证候积分下降，总有效率提高，因此，推测尿蛋白定量可用于预估IgAN 病情，同时联合中医证候全面评估治疗效果，对IgAN诊治具有重要的临床意义。