当代中医治疗白癜风处方用药规律研究*

刘 勇，赵一丁，李文彬，闫小宁

陕西省中医医院，陕西 西安 710004

白癜风是最常见的获得性皮肤黑色素脱失性疾病，影响着约0.5%～1%世界人口，该疾病的特点是斑片状脱色，常与美容缺陷和相当大的心理压力有关，因此对患者具有严重的心理健康影响［1］。中医认为其发病机制多因气血不和、瘀血阻络、肝肾不足引起，西医认为黑素细胞功能丧失的主要原因包括遗传易感性、自身免疫机制和氧化应激［2］。西医常通过使用免疫抑制剂类、糖皮质激素类以及维生素类药物治疗，或采用物理疗法和表皮移植手术治疗［3］。中医治疗白癜风积累了宝贵经验，通过辨证，以祛湿、活血化瘀、补虚扶正为治法［4］。具有疗效好、安全性好、不良反应少、不易复发等优势。随着计算机技术的发展，可利用数据挖掘方法梳理中医治疗白癜风的用药规律，提高中医治疗白癜风的疗效。

1 资料与方法

1.1 资料获取查阅图书馆馆藏医学著作，检索时间设定为：1972—2019 年。检索数据库包括：中国知网、万方数据库、图书馆馆藏中医图书、中国生物医学文献服务系统、维普数据库。检索内容包括：以内服中药为白癜风主要治疗方式的著作与期刊文献中的医案，使用Excel 构建白癜风医案数据。

1.2 纳入标准1）所选医案为明确诊断为白癜风者；2）所纳入研究医案包括患者基本信息、主诉、现病史、家族史、中医四诊、辨证论治等信息；3）医案中必须以口服中药汤剂为主要治疗方式，处方药物、剂量完整；4）症状明显改善，有显著效果者。

1.3 排除标准1）在不同数据库中重复出现的文献，应排除医案记录不完整的一篇；2）使用西医治疗的文献；3）仅有外治疗法，包括中药外敷、针灸、药膏外涂等；4）医案中内服方药无具体药物。

1.4 白癜风医案数据库预处理统一中药名，包括中药别名、错别字、简称等，具体参考高学敏主编《中药学》教材，如熟地改录为熟地黄、蜜麻黄改录为麻黄、薏米改录为薏苡仁、白蒺藜改录为刺蒺藜、杭菊改录为菊花等；如为同一中药，其炮制方法不同或选取不同用药部位而药性迥异则仍按原名称录入，如当归尾偏活血化瘀，仍录为当归尾，生地黄经过九蒸九晒炮制后为熟地黄，功效偏补血填精仍录为熟地黄。

1.5 统计学方法采用IBM SPSS Statistics 20.0 数据分析软件进行频数分析、因子分析、聚类分析，采用IBM SPSS Modeler18.0 软件进行关联规则分析。

2 结果

本研究共纳入包括禤国维、艾儒隶、陈彤云、顾伯华、刘复兴、王莒生、张作舟、边天羽、欧阳恒、马绍尧、王玉玺、徐宜厚、张志礼、鲁贤昌、杜锡贤、肖定远等55位中医名家，涉及医案117个。

2.1 药物频次共得到中药种类245 种，累计频次4947 次，因总库的高频药物相对分散，为了保持数据的完整性，选取累计频次＞80%，频率≥17的数据进行分析，使用频次排名前10 的药物为刺蒺藜、当归、补骨脂、川芎、黄芪、甘草、何首乌、白芷、女贞子、防风。见表1。

表1 白癜风医案中高频药物及其频次 次

2.2 药物功效分类及性味归经药物功效中补虚药占比最多达46.2%，共21味；归肝经药占比最多，其次为肺、肾、脾；温性、甘味药占比最多。见表2—3。

表2 白癜风医案中高频药物功效及其频数与构成比

2.3 高频药物因子分析首先对医案数据的KMO、Bartlett进行球体检验，该组数据KMO=0.602，χ2=3960.738，P=0.00，说明变量之间具有相关性，可以做因子分析，选择出现≥30 次的中药共43 种进行因子分析。公因子提取方法采用主成分提取，并且应用具有 Kaiser 标准化的正交旋转法，其变量确定主要通过因子分析方法和具体中医专业知识，最终载荷值应大于0.3，抑制过小系数输出，旋转在17次迭代后收敛，结果共提取9个公因子，方差贡献率为49.557%。见图1、表4。

表4 高频药物因子分析

2.4 高频药物聚类分析从白癜风医案高频药物中选取累计频次＞80%，频率≥17 的数据进行系统聚类分析，聚类树状图见图2。整理聚类结果，最终可发现11个有意义组。见表5。

图2 白癜风医案中高频药物聚类树状图

表5 高频药物聚类分析

2.5 关联规则分析在进行关联规则分析前，首先设置关联规则最小置信度为80%和最小支持度为19%，然后使用Apriol 算法对白癜风医案高频药物进行关联规则分析。结果得出14 个药物集团：川芎+当归、川芎+补骨脂+当归、黑芝麻+刺蒺藜、鸡血藤+补骨脂等。见表6。

表6 白癜风医案中高频药物关联规则分析

2.6 中药网络可视化分析“当归+刺蒺藜+补骨脂”为所有中药中关联最为密切的药对。见图3。

图3 中药关联强弱可视化分析

3 讨论

在众多中医治疗白癜风医案所用中药中，补益药出现频次最多占46.2%（1850/4002），其他中药种类出现频次顺序由多到少依次为：活血化瘀药、解表药、平肝熄风药、清热药、利水渗湿药、理气药、收涩药、化湿药、安神药、祛风湿药。药物归经中肝经占25.5%，其次为肺经、肾经、脾经，药物性味中甘味药与温性药占比最多。邓燕［5］研究发现调和气血中药能促进黑素细胞增殖、黑素合成，增加酪氨酸酶活性，以复方的综合药效作用为佳；秦涛等［6］研究发现，疏肝活血汤联合祛白酊可有效改善白癜风患者皮肤组织液内皮素1 及神经肽水平，提高血清铜、锌含量；程东庆等［7］研究复方中药对小鼠B-16 黑色素瘤细胞株细胞增殖、黑素合成的影响，发现补肝肾组中药促进黑素细胞增殖和色素合成的能力高于光敏感组或活血化瘀组中药，表明在白癜风治疗中补肝肾类中药不可忽视，可见“补益气血、温补肝肾”法应在白癜风患者的治疗中贯穿始终。

通过聚类分析最终得到包括“桃红四物汤”等在内的11 个聚类方剂，通过因子分析最终得到包括“补骨脂”“菟丝子”等单味药方剂和“当归补血汤”等9 个方剂。现代研究表明加味桃红四物汤治疗白癜风有明显疗效，其作用可能与促进黑素细胞黑素合成、增加酪氨酸酶活性、促进细胞增殖有关［8］。张美华［9］观察48 味中药对体外培养鼠黑素瘤细胞黑素形成的影响，发现有10 种中药能促进黑素形成，由强至弱依次为：菟丝子、透骨草、野菊花、藏红花、茜草、苍术、旱莲草、益母草、独活、山楂。王天晶［10］研究发现菟丝子醇表现出稳定的酪氨酸酶活性激活作用，并上调B16 黑色素瘤细胞黑色素合成。

关联规则分析得到多个常用药对组合，通过中药网络可视化分析最终得到关联最密切的药对“当归+刺蒺藜+补骨脂”。当归补血和血，调经止痛、润燥，其偏温性，味辛甘，常用于治疗经闭、月经不调、崩漏等，也可治疗血虚导致的眩晕、头痛、肠燥便秘等。董培良等［11］发现当归有抗炎、抗氧化、保护心脑血管系统等药理作用。安方玉等［12］通过研究当归不同部位对小鼠免疫功能的影响，发现当归通过增加IL-2 含量，增强机体非特异性免疫和特异性免疫。刺蒺藜质轻，味辛、苦，性微温，归肝经，具有平肝祛风明目功效。刺蒺藜不仅可以治疗肝阳上亢导致的各种内科疾病，也可以治疗风邪袭表所致的皮肤瘙痒、白癜风等皮肤病，正如《本草求真》载：“蒺藜宣散肝经风邪……并通身白癜瘙痒难当者，服此治无不效。”刺蒺藜可以治疗白癜风和皮肤瘙痒等外科疾病。《本草纲目》载：“洗面黑，祛斑，洗瘢疮”，提到刺蒺藜可补肾治风，将沙苑、刺蒺藜熬膏和药可治疗白癜风。孙思邈《千金方》记载仅单味刺蒺藜研末冲服可治疗白癜风。邓燕等［13］通过研究不同浓度刺蒺藜对酪氨酸酶和黑素细胞的影响，发现刺蒺藜高浓度可激活酪氨酸酶，促进黑素细胞生成，低浓度则抑制激活酪氨酸酶活性，使得黑素细胞生成减少。解士海等［14］研究认为刺蒺藜对人表皮共培养体系酪氨酸酶活性及黑素生成有较强的剂量相关性激活作用。补骨脂味辛苦，性温，入肺、脾、肾经，可补肾温阳，纳气止泻。主治肾虚阳痿，腰膝冷痛；肾虚遗精，遗尿，尿频；脾肾阳虚，五更泄泻等。外用可治疗白癜风及斑秃等外科疾病。庞广宪等［15］研究发现补骨脂素席夫碱衍生物可促进细胞黑色素生成，其机制主要与调控Wnt/β-catenin 信号通路有关。王鹰等［16］研究表明补骨脂素可使酪氨酸酶表达增加，促进黑色素合成，其机制与补骨脂素单体能够促进机体形成细胞分泌SCF，从而促进MITF 表达有关。庞建云等［17］研究表明异补骨脂素能显著提高细胞酪氨酸酶活性，促进黑色素合成。邓燕等［18］研究发现当归可促进黑素细胞增殖、黑素合成以及激活酪氨酸酶活性，这可能是当归治疗皮肤色素性疾病的机制之一。当归、刺蒺藜、补骨脂三药合用可达到协同增效作用，因此临床可以从补血和血、平肝疏肝、补肾温阳思路治疗白癜风，但具体机制有待进一步研究。

由于本研究所纳入文献数量有限，所涉及各中医医案数量分布不均，该结果可能有一定偏倚风险，因此仅为中医药治疗白癜风提供参考，今后的数据挖掘研究宜搜集年代更长、数量更多、来源更广的中医药治疗白癜风医案，从而更充分展示各中医师从辨证到处方用药的共性与个性。